Atividade da Doença na Calcificação Anular Mitral

Introdução

Calcificação anular mitral (MAC) é um achado comum em estudos de imagem cardiovascular com uma prevalência estimada entre 8% e 42%, dependendo da idade da população estudada e do método de análise.1,2 Muitas vezes associada à aorta, artéria coronária e calcificação da valva aórtica (CVA)2, a MAC tem sido associada ao aumento da carga aterosclerótica,2 ao acidente vascular cerebral incidente,3 e à mortalidade cardiovascular.4 Embora a MAC esteja associada a dano endotelial, infiltração lipídica e calcificação valvar progressiva,5-7 a fisiopatologia da MAC permanece incompletamente compreendida e faltam terapias médicas para deter sua progressão. A MAC também tem conseqüências funcionais, ajudando a promover estenose mitral progressiva e regurgitação mitral, cujos estágios graves só podem ser remediados através de intervenção cirúrgica ou, potencialmente, percutânea.8,9

Estudos epidemiológicos gerais têm investigado fatores de risco para MAC, encontrando determinantes similares aos da doença valvar aórtica calcária, incluindo idade, obesidade, tabagismo e fosfato sérico.10,11 Diferenças importantes também têm sido observadas, com MAC mostrando predominância feminina7 e uma associação mais forte com doença renal crônica e metabolismo mineral disregulado.12,13 Uma associação com baixa densidade mineral óssea (DMO) tem sido sugerida, mas permanece não comprovada.14 Apesar das várias investigações sobre fatores de risco para incidência e prevalência de MAC, nenhum estudo até o momento avaliou fatores de risco que governem a atividade da doença.

Emissão de pósitrons híbridos e tomografia computadorizada (PET-CT) permite a avaliação simultânea não-invasiva da atividade da doença e anatomia da valva cardíaca.15,16 A TC fornece uma avaliação detalhada da carga de cálcio, e a PET pode medir a atividade de processos específicos da doença dependendo da disponibilidade de traçadores adequados. 18F-fluoreto de sódio (18F-fluoreto de sódio) é um marcador da atividade de calcificação vascular e valvar17 que tem sido usado para investigar aterosclerose vascular e estenose aórtica.15,1818F-Fluorodeoxiglicose (18F-FDG) tem sido usado para medir a inflamação vascular devido ao seu acúmulo dentro dos macrófagos teciduais.19

Neste estudo clínico por imagem, nosso objetivo foi utilizar uma abordagem de imagem multimodalidade de última geração para investigar a atividade e inflamação para elucidar fatores associados à prevalência, atividade e progressão da doença.

Métodos

Pacientes com idade >50 anos com doença da valva aórtica calcária foram recrutados conforme descrito anteriormente e formaram a coorte do estudo.15 Todos tinham AVC na TC e foram, portanto, considerados propensos a desenvolver doença da valva calcária. Os critérios de exclusão incluíram diabetes mellitus insulino-dependente, glicemia >200 mg/dL, doença renal em estágio terminal, malignidade metastática e expectativa de vida <2 anos. A coorte do estudo foi dividida em pacientes que tinham (pontuação>0) ou não (pontuação=0) MAC na TC para avaliar os fatores associados à prevalência de MAC. Os dados clínicos foram apurados com base na história detalhada e no exame clínico. Os biomarcadores séricos de jejum foram analisados conforme descrito anteriormente. Lipoproteína(a) foi medida usando imunoensaios quimioluminescentes como descrito anteriormente.20 Um exame ecocardiográfico detalhado foi realizado sob condições padronizadas de acordo com um protocolo formal como descrito anteriormente.15 O Comitê de Revisão Institucional da Universidade de Edimburgo aprovou o protocolo, e os participantes forneceram consentimento livre e esclarecido por escrito. Os dados do estudo podem ser disponibilizados a outros pesquisadores, mediante solicitação ao autor correspondente.

Uma coorte de controle sem evidência de calcificação da valva cardíaca (escore de cálcio tomográfico de 0 no anel mitral e valva aórtica) também foi incluída para determinar a faixa de normalidade da captação de PET de 18F-fluoreto no anel mitral, com os maiores valores de 18F-fluoreto (TBRmax) definindo o limite superior de normalidade e diferenciando os pacientes da coorte do estudo que fizeram (PET+) e não tiveram (PET-) aumento da atividade de PET.

PET-CT Imaging

PET-CT foram realizados com um scanner híbrido (Biograph mCT, Siemens Medical Systems, Erlangen, Alemanha). Duas varreduras foram realizadas com pelo menos 24 horas de intervalo, 60 minutos após a administração de 18F-fluoreto 125 MBq e 90 minutos após 18F-FDG 200 MBq. O ECG-gating não foi utilizado, e todas as contagens foram utilizadas para análise. Todos os pacientes foram solicitados a aderir a uma dieta livre de carboidratos durante 24 horas antes do 18F-FDG para suprimir a captação miocárdica, como descrito anteriormente.15 Os pacientes receberam uma lista de alimentos (ricos em gordura e baixos em carboidratos) para comer e também aqueles a serem evitados. Uma tomografia computadorizada com ECG (sem contraste, 40 mA/rot , 100 kV) do coração foi realizada para a pontuação de cálcio.

Análise de imagem: TC

Anulo mitral, valva aórtica, artéria coronária e tomografia computadorizada de cálcio aórtica foram determinados usando software de análise dedicado (VScore, Vital Images, Minnetonka, e OsiriX Lite versão 8.5.1, OsiriX Imaging Software, Genebra, Suíça). As pontuações Agatston foram calculadas usando um limiar de 130 unidades Hounsfield.21 MAC on (CT-MAC) foi definido como pontuação de cálcio >0 unidades Agatston (AU) no anel mitral.

Image Analysis: PET

Atividade do PET no anel mitral 18F-fluoreto e 18F-FDG foram quantificados de acordo com um protocolo padronizado usando OsiriX. Regiões de interesse foram desenhadas em torno de áreas máximas de 18F-fluoreto e atividade 18F-FDG para obter os valores máximos padronizados de captação (SUVmax), os quais foram divididos pelos valores de captação no átrio direito (área de 2 cm2) para obter os valores de TBRmax. Dada a dificuldade em determinar os limites exatos do anel mitral, os valores de SUVmean e TBRmean não foram quantificados.

A captação de 18F-fluoreto e 18F-FDG na valva aórtica, aorta e artérias coronárias foi medida como previamente relatado (Suplemento de Dados).15 A BMD e a captação óssea de 18F-fluoreto foram medidas em 4 vértebras torácicas como detalhado anteriormente.18 Resumidamente, regiões de 0,5 cm2 de interesse foram desenhadas dentro do osso esponjoso. A densidade média da unidade Hounsfield dentro dessas regiões foi usada como medida relativa da DMO.22 Valores máximos de 18F-fluoreto SUV foram quantificados nas mesmas regiões de interesse. A captação miocárdica de 18F-FDG foi avaliada pelo registro do VUE máximo no septo ventricular esquerdo. Um padrão difuso da captação do 18F-FDG miocárdico acompanhado de SUV ≥5.0 indicou falha na supressão miocárdica.15 Pacientes com falha na supressão miocárdica foram excluídos da análise dos dados de FDG, mas não da análise dos dados de 18F-fluoreto.

Estudos de repetibilidade

Todas as quantificações de TC e PET foram realizadas de forma independente por 2 observadores treinados (M.G. Trivieri e D. Massera). As divergências foram resolvidas por consenso com o envolvimento de um terceiro observador (R. Abgral).

Análise de Imagem: Ecocardiografia

Examinação do aparelho valvar mitral foi realizada de forma cega por um cardiologista (J. Andrews). Foram traçados pelo menos 3 envelopes de Doppler de onda contínua transmissível diastólica para obtenção de um gradiente de transmissão diastólica médio. A gravidade da regurgitação mitral foi avaliada de acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Ecocardiografia.23 Nenhum ajuste para a freqüência cardíaca foi realizado porque 87% dos pacientes tinham freqüência cardíaca de <80 bpm.

Estudos de Progressão de Doença

Um subconjunto de participantes do estudo foi submetido à repetição da TC e ecocardiografia usando o mesmo protocolo e equipamento 2 anos após a imagem inicial. A progressão da doença anular mitral foi avaliada utilizando a variação anual do escore de cálcio da TC e o gradiente de pressão transmissível.

Análise estatística

Variáveis contínuas são relatadas como média±SD ou mediana (intervalo interquartil) e foram comparadas com o teste t de Student não pareado, Wilcoxon rank-sum ou Kruskal-Wallis, conforme apropriado. As variáveis categóricas são relatadas como proporções e analisadas com o teste exato χ2or Fishers. As correlações foram calculadas usando os coeficientes de correlação de Spearman. Os dados são apresentados pela presença ou ausência de CT-MAC ou atividade de fluoreto 18F-anular mitral ou foram dicotomizados no escore mediano de cálcio da CT-MAC. Foram obtidas as diferenças médias de Bland-Altman e os limites de concordância. Os coeficientes de correlação intraclasse foram calculados com modelos de efeitos mistos de 2 vias. Modelos de regressão linear e logística multivariável foram utilizados para identificar preditores de prevalência de MAC e atividade de 18F-fluorídeos. A transformação logarítmica da captação de 18F-fluoretos foi realizada para alcançar uma distribuição normal. Inicialmente, todas as variáveis com P<0,2 em comparações bivariadas foram incluídas no modelo, assim como importantes fatores de risco cardiovascular (idade, sexo, hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, colesterol lipoproteico de baixa densidade e doença cardiovascular prévia). Posteriormente, foi utilizado um processo de seleção regressiva com idade e sexo forçados para dentro do modelo. Separadamente, 18F-FDG TBRmax foi adicionado ao modelo para identificar FDG como um preditor de absorção de 18F-fluoretos. Múltiplos modelos de regressão logística linear e multinomial foram usados para identificar os preditores de progressão MAC. Todas as análises foram realizadas com STATA 14.2 (StataCorp LP, College Station, TX). Foi utilizado um P<0,05 de 2tailed para definir significância estatística.

Resultados

População Paciente

A coorte do estudo compreendeu 104 pacientes (idade média 72±8 anos, 30% mulheres; as características da linha de base são apresentadas nas Tabelas 1 e 2). A média do gradiente de pressão diastólica média transmitida foi de 1,4 (IQR, 1,0-2,1) mm Hg (Suplemento de dados). Além disso, foi incluída uma coorte de controle de 17 sujeitos sem calcificação da valva cardíaca (68±8 anos; Suplemento de Dados). A dose efetiva de radiação por paciente foi de 9,7±1,2 mSv (fator de conversão da TC 0,014 mSv/mGy/cm). A reprodutibilidade interobservador para MAC-CT pontuação de cálcio (coeficiente intraclasse, 1,00 ) e quantificação de PET (18F-fluoreto TBRmax 0,99 e 18F-FDG TBRmax 0,87 ) foi boa (Suplemento de dados).

Factores associados à prevalência MAC

A pontuação mediana do MAC-CT de cálcio foi 0 (IQR, 0-316) AU e foi maior nas mulheres (283 AU) em comparação com os homens (0 AU; P=0,001). No total, 35 (33,7%) pacientes tinham MAC na TC (TC+; 837 AU), que eram mais velhos, duas vezes mais propensos a serem do sexo feminino, tinham mais AVC, menor DMO e taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) reduzida em comparação com pacientes sem MAC (TC-). Ambos os grupos apresentavam extensa carga de fatores de risco de doenças cardiovasculares (Tabela 1). Em um modelo de regressão logística múltipla, o sexo feminino e o escore de cálcio AVC foram estatisticamente associados de forma significativa à prevalência de MAC (Tabela 3).

Atividade Inflamatória Mitral Anular (18F-FDG PET)

Três pacientes (32%) preencheram os critérios para supressão miocárdica falhada da captação fisiológica de 18F-FDG e foram excluídos da análise posterior apenas dos dados de FDG. Nos demais pacientes, a mediana do anel mitral 18F-FDG TBRmax foi de 1,21 (IQR, 1,14-1,39), maior nos pacientes com CEMT (TC+ 1,44 ) em comparação com aqueles sem (TC- 1,17 ; P<0,001) ou com controles (1,06 ; P<0,001). Uma correlação moderada foi observada entre a TBRmax do anel mitral 18F-FDG e os escores da CT-MAC (r=0,50, P<0,001; Tabela 4).

Recepção de TBRmax 18F-FDG anulares foi negativamente correlacionada com colesterol total e lipoproteína de baixa densidade (r=-0,30; P=0,014) e foi maior em mulheres (1.33 ) do que nos homens (1,19; P=0,037); não houve correlação com outros biomarcadores séricos nem atividade 18F-FDG medida em áreas remotas (valva aórtica, r=-0,05, P=0,658; aorta, r=-0,23, P=0.060; Tabela 4).

Atividade MAC (18F-Fluoride PET)

Recepção mediana da TBRmáxima TBR-fluoreto 18F mitral em toda a coorte do estudo (104 pacientes) foi 1,44 (IQR, 1,27-1,89). Pacientes com CEMT tiveram maior captação de 18F-fluoreto (TC+ 2,32 ) que aqueles sem (TC- 1,30 ; P<0,001). A atividade de 18F-fluoreto do anel mitral apareceu mais intimamente relacionada aos marcadores locais de carga da doença. Uma forte correlação foi observada entre a atividade do fluido anular mitral 18F e o escore basal da TC-MAC (r=0,79, P<0,001; Figura 1A) enquanto uma correlação moderada foi observada com a captação de 18F-FDG (r=0,32, P=0,001; Figura 1B). Por comparação, foram observadas correlações modestas ou inexistentes entre a captação de fluoreto 18F-anular mitral e a captação em outras áreas (aorta, r=0,23, P=0,025; valva aórtica, r=0,19, P=0,053; artérias coronárias, r=0,14, P=0,159; e osso, r=0,02, P=0,861) ou biomarcadores séricos incluindo cálcio, fosfatase alcalina e marcadores lipídicos (Tabela 3). A captação de fluoreto de 18F no anel mitral foi maior nas mulheres do que nos homens (2,01 versus 1,36; P=0,002), e nos pacientes com comprometimento (eGFR<60 mL/min/1,73m2) em comparação com a função renal preservada (1,39 versus 1,26; P=0,046).

Em toda a coorte de controle, o maior valor de 18F-fluoreto TBRmax foi 1,64. Este corte foi usado para classificar os pacientes da coorte do estudo como tendo aumentado ou não a captação de 18F-fluoreto (>1,64, PET+) (≤1.64, PET-). No total, 36 (35,6%) pacientes tinham aumentado a captação de 18F-fluoreto (mediana TBRmax, 2,30). Os pacientes PET+ tinham um escore mediano de cálcio CT-MAC de 834 (139-2107), enquanto os pacientes PET- não tinham MAC (Figura 1C). Comparado com os pacientes PET-, os pacientes PET+ eram mais velhos, mais propensos a serem do sexo feminino, tinham mais AVC, menor DMO e eGFR (Tabela 1). Em um modelo de regressão linear múltipla, os escores de cálcio de CT-MAC e AVC, sexo feminino e eGFR demonstraram uma associação estatisticamente significativa com a atividade da doença MAC. Quando 18F-FDG TBRmax foi adicionado ao modelo, os preditores significativos de atividade de fluoreto MAC 18F foram CT-MAC e 18F-FDG TBRmax no subconjunto de pacientes com supressão miocárdica bem sucedida (Tabela 5).

Progressão de doença na calcificação anular mitral

Sessenta pacientes da coorte do estudo foram submetidos a ecocardiografia e TC repetidas após uma mediana de 741 (IQR, 726-751) dias (Figura 2 inclui exemplos de 3 pacientes). A taxa de progressão anual do escore de cálcio da CT-MAC foi de 2 (0-166) AU por ano. As associações mais fortes da progressão do MAC foram observadas com o CT-MAC de base (r=0,82, P<0,001; Figura 3A), 18F-fluoreto (r=0,75, P<0,001; Figura 3B) e 18F-FDG (r=0,48; P<0,002). As mulheres tendem a ter uma maior taxa de progressão MAC (34 AU/y) do que os homens (0 AU/y; P=0,083). Não houve associação entre a taxa de progressão da taxa de filtração glomerular média e a progressão do MAC (r=-0,13; P=0,308), nem diferenças na taxa de progressão do MAC entre aqueles com e sem doença renal crônica avançada (P=0,933). Não houve associação com a progressão da MAC para lipoproteína de baixa densidade (r=-0,10; P=0,444), HDL (lipoproteína de alta densidade; r=-0,08, P=0,524) ou lipoproteína(a) (r=0,07, P=0,629).

todos os 22 (36,7%) pacientes com CT-MAC (CT+) de base demonstraram progressão em seus escores de CT-MAC (mediana da progressão 199 AU/y). Oito (21,1%) dos 38 pacientes sem CAC-TC (CT-) basal desenvolveram novo MAC (escore de CT-MAC no segundo exame 135 AU). A regressão da MAC não foi observada. Em um modelo de regressão linear múltipla, o escore de cálcio do CT-MAC basal (β=0,048 por 100 AU; P=0,013) foi um preditor independente da progressão do MAC log-transformado após o ajuste para a idade (β=0,008 por ano; P=0,847), sexo (β=-0,580; P=0.368) e eGFR (β=-0,063 por 10 ml/min; P=0,718).

Patientes com aumento da captação do PET anular 18F-fluoreto mitral demonstraram uma progressão mais rápida do que os pacientes sem (progressão CT-MAC: PET+ 200 versus PET- 0 AU/y; P<0,001). Em modelos de regressão logística multinomial ajustada para idade e sexo, houve uma associação mais forte de captação positiva de PET de 18F-fluoreto (PET+) com uma taxa de progressão do MAC acima da mediana (OR, 100,03; IC 95% 10,88-919,62; P<0,001), do que abaixo da mediana (OR, 17,25; IC 95% 2,76-107,92; P=0,002). Resultados semelhantes foram obtidos com a captação de 18F-fluoreto como variável contínua (progressão do MAC acima da mediana: OR, 1,95 por 0,1 incremento na TBRmax; IC 95% 1,38-2,75, P<0,001; progressão do MAC abaixo da mediana: OR, 1,71; 95% IC 1,23-2,37; P=0,001).

Ao considerar os dados de PET e TC juntos, os pacientes PET-CT- não demonstraram progressão MAC (mediana da progressão MAC, 0 AU/y, n=32), enquanto a progressão MAC foi maior nos pacientes PET+CT+ (270 AU/y, n=18). A progressão intermediária foi observada em pacientes PET+CT- (47 AU/y, n=5) e PET-CT+ (102 AU/y, n=4; Figura 3C).

Discussão

Utilizamos imagens de multimodalidade de última geração para investigar a MAC, fornecendo novos conhecimentos sobre a fisiopatologia desta condição comum e fatores associados com sua prevalência, atividade da doença e progressão. Nós confirmamos que a MAC é caracterizada tanto pela calcificação quanto pela atividade inflamatória que aumenta proporcionalmente à carga basal da MAC. Importante, enquanto sexo feminino, disfunção renal e atividade inflamatória local estavam associados à atividade da doença, o correlato mais forte foi a carga local de cálcio já presente dentro do anel valvar. Observações semelhantes foram feitas com relação à progressão, com a progressão mais rápida observada em pacientes com a maior carga basal de MAC. Sugerimos, portanto, que uma vez estabelecida, a atividade e progressão da MAC são caracterizadas por um ciclo vicioso de cálcio estabelecido, lesão e inflamação dentro da valva, o que leva a uma maior atividade de calcificação. Estes achados apóiam o conceito de que estratégias terapêuticas visando a MAC precisarão focar na quebra deste ciclo vicioso de calcificação.

Apesar de sua alta prevalência, contribuição para a disfunção mitral e prognóstico adverso,4 a patologia da MAC permanece incompletamente compreendida. Além disso, as opções terapêuticas são limitadas, pois falta uma terapia médica eficaz e a intervenção cirúrgica é complicada pela sua presença.24 Existe, portanto, uma necessidade urgente de iluminar a fisiopatologia subjacente à MAC e de identificar novas estratégias terapêuticas para prevenir suas seqüelas clínicas.9 Descrevemos uma nova abordagem de imagem multimodalidade para ajudar a atender a esta necessidade. Primeiro, aplicamos a tomografia computadorizada de cálcio para definir a presença de MAC e para quantificar a prevalência, a carga e a progressão da doença. Em segundo lugar, usamos o 18F-FDG para medir a atividade inflamatória. Embora o 18F-FDG só fosse interpretável em dois terços dos pacientes, nossos dados demonstram claramente que a MAC é uma condição inflamatória com o sinal PET do 18F-FDG aumentando em proporção à gravidade da doença de base. Finalmente, nós utilizamos o PET 18F-fluoreto de 18F como marcador da atividade de calcificação demonstrando uma estreita associação com a progressão subsequente e construindo sobre um corpo crescente de literatura usando o 18F-fluoreto de 18F para a imagem desenvolvendo a microcalcificação cardiovascular. O uso de uma coorte de pacientes com doença da valva aórtica calcária forneceu uma população de pacientes com alto risco de desenvolver MAC, como evidenciado pela prevalência particularmente alta. Isto nos deu a oportunidade de avaliar a atividade e progressão da doença em pacientes com MAC estabelecida, mas também em pacientes que posteriormente desenvolveram MAC durante o acompanhamento. Também nos forneceu insights sobre o porquê de certos pacientes com estenose aórtica desenvolverem MAC, enquanto outros não, com sexo feminino, comprometimento renal e AVC avançado parecendo ser de particular importância nesta população.

Fatores associados à atividade da doença na MAC

Usando o PET com fluoreto 18F, demonstramos que a atividade de calcificação no anel mitral está intimamente relacionada ao sinal inflamatório local fornecido pela imagem de 18F-FDG. Isto é consistente com estudos histológicos das valvas mitrais excisadas demonstrando aumento da expressão de células pró-calcificadas e mediadores adjacentes aos infiltrados linfocíticos T e sugere que a deposição de cálcio está intimamente relacionada à atividade inflamatória.5,6 Entretanto, a atividade da MAC foi, de fato, mais intimamente associada ao escore basal de cálcio da TC-MAC. Resultados semelhantes foram observados para a progressão: os pacientes com progressão rápida da doença e maior atividade da doença foram aqueles com o escore de cálcio da tomografia computadorizada de linha de base mais alta. De facto, o MAC de base foi o preditor mais forte da progressão da MAC, replicando aqui os resultados do Estudo Multiétnico de Aterosclerose.7

Acreditamos que os nossos dados concordantes sobre a actividade e progressão da doença MAC têm implicações terapêuticas importantes. Os achados são notavelmente semelhantes às observações feitas na estenose aórtica, onde tem sido sugerido que o cálcio dentro da válvula aumenta o estresse mecânico e a lesão levando à inflamação e aumento da atividade de calcificação.25 Um ciclo similar de auto-perpetuação da calcificação induzindo mais calcificação também pode estar subjacente à MAC. O desenvolvimento de uma terapia médica eficaz em ambas as condições é, portanto, susceptível de requerer estratégias que interrompam este ciclo sem impactar a saúde óssea. Estudos estão atualmente em andamento testando tais terapias em pacientes com estenose aórtica (SALTIRE2, NCT02132026) fornecendo uma oportunidade de investigar seu impacto sobre a MAC em pacientes com estenose aórtica (MAC.

Estudo Limitações

Nossa coorte de estudo incluiu participantes com doença valvar aórtica calcária. Embora isto tenha assegurado altas proporções de MAC prevalente e incidente, nossos resultados podem não se aplicar diretamente a pacientes com doença valvar mitral isolada ou outras condições conhecidas como associadas à MAC. Além disso, nosso tamanho amostral foi modesto, o que impossibilitou um exame mais detalhado dos determinantes e conseqüências da microcalcificação e da inflamação. Além disso, um terço dos pacientes preencheu os critérios para supressão do GED miocárdico falhado e foram excluídos da análise dos dados do GED. Mais estudos explorando o papel do PET-CT em amostras maiores e em diferentes populações de pacientes são justificados. Tais estudos podem se beneficiar do uso da TC de contraste para melhor investigar a distribuição espacial da captação do PET dentro do anel mitral e para melhorar a reprodutibilidade interobservador. Além disso, tecnologias avançadas de processamento de imagens, como o limiar adaptativo, podem melhorar a delineação da captação, e o ECG-gating da aquisição da PET pode reduzir o embaçamento da imagem devido ao movimento cardíaco.

Conclusões

Neste coorte, embora sexo feminino, disfunção renal e atividade inflamatória local tenham surgido como importantes determinantes da atividade da doença na MAC, o determinante mais forte foi o escore basal de cálcio da TC-MAC. Além disso, quanto maior a carga de base da MAC, maior a actividade da doença e mais rapidamente a taxa de progressão. Isto pode reflectir um ciclo vicioso de cálcio estabelecido que gera mais calcificação dentro do anel mitral que pode ser um alvo adequado de futuras terapias.

Pés