A duplicação 17p11.2, associada à dup(17)(p11.2p11.2), é uma síndrome recentemente reconhecida de múltiplas anomalias congênitas e retardo mental e é a primeira síndrome de microduplicação recíproca predita descrita – a recombinação recíproca homóloga da microdeleção da síndrome de Smith-Magenis (del(17)(p11.2p11.2)). Descrevemos anteriormente sete indivíduos com dup(17)(p11.2p11.2) e observamos seu fenótipo relativamente leve em comparação com o dos indivíduos com SMS. Aqui, analisamos molecularmente 28 pacientes adicionais, utilizando múltiplos ensaios independentes, e também relatamos as características fenotípicas obtidas a partir de extenso estudo clínico multidisciplinar de um subconjunto desses pacientes. Enquanto a maioria dos sujeitos (22 de 35) abriga o produto homólogo de recombinação recíproca da microdeleção SMS comum (∼3.7 Mb), 13 sujeitos (∼37%) têm duplicações não recorrentes que variam em tamanho de 1.3 a 15.2 Mb. Estudos moleculares sugerem potenciais diferenças mecanicistas entre duplicações não-recorrentes e deleções genômicas não-recorrentes. As características clínicas observadas em pacientes com a dup(17) comum(p11.2p11.2) são distintas daquelas observadas com SMS e incluem hipotonia infantil, insucesso no desenvolvimento, retardo mental, características autistas, apnéia do sono e anomalias cardiovasculares estruturais. Estreitamos a região crítica para um intervalo genômico de 1,3-Mb que contém o gene RAI1 sensível à dose. Nossos resultados refinam a região crítica para a síndrome de Potocki-Lupski, fornecem informações para auxiliar no diagnóstico clínico e no manejo e dão suporte adicional para o conceito de que a arquitetura genômica incita a instabilidade genômica.