Devido à elevada susceptibilidade às infecções, os antibióticos são os medicamentos mais utilizados nos recém-nascidos. O resultado do uso de antibióticos, entretanto, pode ser fortemente influenciado pela fisiologia peculiar do recém-nascido, caracterizada pelo delicado processo de adaptação da vida intra-uterina à vida extra-uterina. Outros fatores importantes que podem afetar a antibioticoterapia são a idade gestacional, o peso ao nascer, a restrição do crescimento intra-uterino, a idade cronológica e, principalmente, a imaturidade da função renal e hepática. A dosagem, o momento e a via de administração devem, portanto, levar em consideração a variabilidade neonatal da biodisponibilidade, distribuição, metabolismo, biotransformação e excreção. O ajuste fino da dosagem e duração da terapia deve ser baseado em parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Apesar das variações significativas da etiologia da sepse, a melhor terapia empírica inicial de uma suspeita de infecção sistêmica ainda permanece, como vários anos atrás, a associação de ampicilina e gentamicina. Outros antibióticos muito eficazes e úteis, como cefalosporinas, carbanepems ou glicopeptídeos, devem ser administrados judiciosamente aos lactentes, seguindo as recomendações de um uso restrito, para obter a máxima eficácia e a mínima toxicidade. Finalmente, devido às suas características peculiares, os antibióticos macrolídeos foram recentemente propostos para indicações diferentes da atividade antibacteriana. O uso da eritromicina oral para o tratamento da dismotilidade gastrointestinal em bebês prematuros poderia reduzir a incidência da colestase associada à nutrição parenteral em quase 50%, enquanto a azitromicina, devido aos efeitos antibióticos e antiinflamatórios combinados, tem sido utilizada com sucesso em um estudo piloto no bebê de baixíssimo peso ao nascer para a prevenção da displasia broncopulmonar.