Anatomia e Fisiologia II

Esta secção é sobre como o sistema imunitário corre mal. Quando fica com uma ligação errada, e se torna demasiado fraco ou demasiado forte, leva a um estado de doença. Os fatores que mantêm a homeostase imunológica são complexos e incompletamente compreendidos.

Imunodeficiências

Como você já viu, o sistema imunológico é bastante complexo. Ele tem muitos caminhos usando muitos tipos de células e sinais. Por ser tão complexo, há muitas maneiras de ele dar errado. As imunodeficiências hereditárias surgem de mutações genéticas que afectam componentes específicos da resposta imunitária. Existem também imunodeficiências adquiridas com efeitos potencialmente devastadores no sistema imunológico, como o HIV.

Imunodeficiências hereditárias

Uma lista de todas as imunodeficiências hereditárias está muito além do escopo deste livro. A lista é quase tão longa quanto a lista de células, proteínas e moléculas sinalizadoras do próprio sistema imunológico. Algumas deficiências, tais como as de complemento, causam apenas uma maior susceptibilidade a algumas bactérias Gram-negativas. Outras são mais severas nas suas consequências. Certamente, a mais grave das imunodeficiências hereditárias é a doença imunodeficiente combinada grave (SCID). Esta doença é complexa porque é causada por muitos defeitos genéticos diferentes. O que os agrupa é o facto de que tanto a célula B como os braços da célula T da resposta imunitária adaptativa são afectados.

As crianças com esta doença morrem geralmente de infecções oportunistas no primeiro ano de vida, a menos que recebam um transplante de medula óssea. Tal procedimento ainda não tinha sido aperfeiçoado para David Vetter, o “menino na bolha”, que foi tratado para SCID por ter que viver quase toda a sua vida num casulo estéril de plástico durante os 12 anos que antecederam a sua morte por infecção em 1984. Uma das características que fazem com que os transplantes de medula óssea funcionem tão bem como o fazem é a capacidade proliferativa das células estaminais hematopoiéticas da medula óssea. Apenas uma pequena quantidade de medula óssea de um doador saudável é administrada por via intravenosa ao receptor. Esta encontra o seu próprio caminho até ao osso onde o habita, eventualmente reconstituindo o sistema imunitário do paciente, que normalmente é destruído de antemão pelo tratamento com radiação ou medicamentos quimioterápicos.

Novos tratamentos para SCID usando terapia genética, inserindo genes não defeituosos nas células retiradas do paciente e devolvendo-as, têm a vantagem de não necessitar da combinação tecidual necessária para transplantes padrão. Embora não seja um tratamento padrão, esta abordagem é promissora, especialmente para aqueles em que o transplante padrão de medula óssea falhou.

Vírus da Imunodeficiência Humana/AIDS

Embora muitos vírus causem a supressão do sistema imunológico, apenas um os elimina completamente, e esse é o HIV mencionado anteriormente. Vale a pena discutir a biologia deste vírus, que pode levar à conhecida SIDA, para que os seus efeitos no sistema imunitário possam ser compreendidos na sua totalidade. O vírus é transmitido através do sémen, fluidos vaginais e sangue, e pode ser apanhado por comportamentos sexuais de risco e pela partilha de agulhas por utilizadores de drogas intravenosas. Existem por vezes, mas nem sempre, sintomas semelhantes aos da gripe, nas primeiras 1 a 2 semanas após a infecção. Isto é seguido mais tarde pela seroconversão. Os anticorpos anti-HIV formados durante a seroconversão são a base para a maioria dos rastreios iniciais de HIV feitos nos Estados Unidos. Como a seroconversão leva diferentes períodos de tempo em diferentes indivíduos, são dados múltiplos testes de AIDS com meses de intervalo para confirmar ou eliminar a possibilidade de infecção.

Após a seroconversão, a quantidade de vírus circulando no sangue cai e permanece em um nível baixo por vários anos. Durante este tempo, os níveis de células CD4+, especialmente as células T helper, diminuem constantemente, até que em algum momento, a resposta imunológica é tão fraca que a doença oportunista e eventualmente a morte resultam. O CD4 é o receptor que o HIV usa para entrar nas células T e se reproduzir. Dado que as células T do helper CD4+ desempenham um papel importante em outras respostas imunológicas de células T e respostas de anticorpos, não deve ser surpresa que ambos os tipos de respostas imunológicas acabem sendo seriamente comprometidas.

O tratamento para a doença consiste em medicamentos que visam proteínas codificadas viralmente que são necessárias para a replicação viral, mas que estão ausentes das células humanas normais. Ao visar o próprio vírus e poupar as células, esta abordagem tem sido bem sucedida em prolongar significativamente a vida de indivíduos HIV positivos. Por outro lado, uma vacina contra o HIV está há 30 anos em desenvolvimento e ainda está a anos de distância. Como o vírus se mutua rapidamente para escapar do sistema imunológico, os cientistas têm procurado partes do vírus que não mudam e, portanto, seriam bons alvos para um candidato à vacina.

Hypersensitivities

A palavra “hipersensibilidade” significa simplesmente sensível além dos níveis normais de ativação. Alergias e respostas inflamatórias a substâncias ambientais não patogênicas têm sido observadas desde o início da história. Hipersensibilidade é um termo médico que descreve sintomas que são agora conhecidos como causados por mecanismos de imunidade não relacionados. Ainda assim, é útil para esta discussão usar os quatro tipos de hipersensibilidades como guia para entender estes mecanismos. A Figura 1 e a Tabela 1 fornecem uma visão geral dos quatro tipos de hipersensibilidade:

Tabela 1. Os componentes do sistema imunológico causam quatro tipos de hipersensibilidade.
Tipo I: Hipersensibilidade mediada por IgE	Tipo II: Hipersensibilidade citotóxica mediada por IgG	Tipo III: Hipersensibilidade mediada por complexos imunes	Tipo IV: Hipersensibilidade mediada por células
IgE está ligado a mastócitos através da sua porção Fc. Quando um alergénio se liga a estes anticorpos, a ligação cruzada de IgE induz a desgranulação.	Células são destruídas por anticorpos ligados, quer pela activação do complemento ou por uma célula T citotóxica com um receptor Fc para o anticorpo (ADCC).	Complexos antigénio-anticorpo são depositados nos tecidos, provocando a activação do complemento, que atrai neutrófilos para o local.	T1 células secretam citocinas, que activam macrófagos e células T citotóxicas e podem causar acumulação de macrófagos no local.
A anafilaxia localizada e sistémica, alergias sazonais, incluindo a febre dos fenos, alergias alimentares como as aos mariscos e amendoins, urticária e eczema.	Células sanguíneas vermelhas destruídas por complemento e anticorpos durante uma transfusão de tipos sanguíneos incompatíveis ou durante a eritroblastose fetal	As formas mais comuns de doença imuno-complexa são observadas na glomerulonefrite, artrite reumatóide, e lúpus eritematoso sistémico.	As formas mais comuns são dermatite de contato, reação tuberculínica, e doenças auto-imunes como diabetes mellitus tipo I, esclerose múltipla, e artrite reumatóide.

Nota que os tipos I-III são mediados por células B, enquanto que a hipersensibilidade do tipo IV é exclusivamente um fenómeno de células T.

Hipersensibilidade imediata (Tipo I)

Os antigénios que causam respostas alérgicas são frequentemente referidos como alergénicos. A especificidade da resposta de hipersensibilidade imediata é baseada na ligação do IgE específico do alergénio à superfície do mastócito. O processo de produção de IgE específico do alergénio chama-se sensibilização e é um pré-requisito necessário para que os sintomas de hipersensibilidade imediata ocorram. As alergias e asma alérgica são mediadas pela desgranulação dos mastócitos causada pela ligação cruzada das moléculas de IgE específicas do antigénio na superfície do mastócito. Os mediadores libertados têm vários efeitos vasoactivos já discutidos, mas os principais sintomas dos alergénios inalados são o edema nasal e o corrimento nasal causado pelo aumento da permeabilidade vascular e pelo aumento do fluxo sanguíneo dos vasos sanguíneos nasais. Como esses mediadores são liberados com a degranulação dos mastócitos, as reações de hipersensibilidade tipo I são geralmente rápidas e ocorrem em apenas alguns minutos, daí o termo hipersensibilidade imediata.

Os alergênicos mais comuns são em si mesmos não patogênicos e, portanto, inócuos. Alguns indivíduos desenvolvem alergias leves, que geralmente são tratadas com anti-histamínicos. Outros desenvolvem alergias graves que podem causar choque anafilático, que pode ser potencialmente fatal dentro de 20 a 30 minutos se não for tratado. Esta queda na tensão arterial (choque) com as contracções do músculo liso brônquico que a acompanham é causada pela desgranulação sistémica dos mastócitos quando um alergénio é ingerido (por exemplo, marisco e amendoins), injectado (por picada de abelha ou a ser administrado penicilina), ou inalado (asma). Como a epinefrina aumenta a pressão arterial e relaxa o músculo liso brônquico, ela é usada rotineiramente para neutralizar os efeitos da anafilaxia e pode salvar vidas. Os pacientes com alergias graves conhecidas são encorajados a manter injectores automáticos de epinefrina sempre com eles, especialmente quando estão longe de um acesso fácil aos hospitais.

Allergista usa testes cutâneos para identificar alergénios em hipersensibilidade tipo I. Nos testes cutâneos, extratos de alergênio são injetados na epiderme, e um resultado positivo de um inchaço suave e pálido no local cercado por uma zona vermelha (chamada resposta do soro e do flare), causado pela liberação de histamina e dos mediadores granulares, geralmente ocorre em 30 minutos. O centro mole é devido à fuga de fluido dos vasos sanguíneos e a vermelhidão é causada pelo aumento do fluxo sanguíneo para a área que resulta da dilatação dos vasos sanguíneos locais no local.

Hipersensibilidade tipo II e tipo III

Hipersensibilidade tipo II, que envolve lise de células mediada por IgG por proteínas complementares, ocorre durante transfusões de sangue desencontradas e doenças de compatibilidade de sangue como eritroblastose fetal (ver seção sobre transplante). A hipersensibilidade de tipo III ocorre com doenças como o lúpus eritematoso sistémico, onde antigénios solúveis, na sua maioria DNA e outro material do núcleo, e anticorpos se acumulam no sangue ao ponto de o antigénio e os anticorpos se precipitarem ao longo dos revestimentos dos vasos sanguíneos. Estes complexos imunitários alojam-se frequentemente nos rins, articulações e outros órgãos onde podem activar proteínas complementares e causar inflamação.

Atraso (Tipo IV) Hipersensibilidade

A hipersensibilidade atrasada, ou hipersensibilidade tipo IV, é basicamente uma resposta imunitária celular padrão. Na hipersensibilidade retardada, a primeira exposição a um antígeno é chamada sensibilização, de tal forma que na reexposição resulta uma resposta celular secundária, secretando citocinas que recrutam macrófagos e outros fagócitos para o local. Estas células T sensibilizadas, da classe Th1, também ativarão as células T citotóxicas. O tempo que leva para esta reação ocorrer é responsável pelo atraso de 24 a 72 horas no desenvolvimento.

O teste clássico de hipersensibilidade retardada é o teste de tuberculina para tuberculose, onde proteínas bacterianas do M. tuberculosis são injetadas na pele. Alguns dias depois, um teste positivo é indicado por uma área vermelha elevada e difícil de ser tocada, chamada de induração, que é uma consequência do infiltrado celular, um acúmulo de macrófagos ativados. Um teste de tuberculina positivo significa que o paciente foi exposto à bactéria e apresenta uma resposta imunológica celular à mesma.

Um outro tipo de hipersensibilidade retardada é a sensibilidade ao contato, onde substâncias como o níquel metálico causam uma área vermelha e inchada ao contato com a pele. O indivíduo deve ter sido previamente sensibilizado ao metal. Um caso muito mais grave de sensibilidade de contacto é a hera venenosa, mas muitos dos sintomas mais severos da reacção estão associados à toxicidade dos seus óleos e não são mediados por células T.

Respostas auto-imunes

Os piores casos de reacção excessiva do sistema imunitário são as doenças auto-imunes. De alguma forma, a tolerância quebra e os sistemas imunitários dos indivíduos com estas doenças começam a atacar os seus próprios corpos, causando danos significativos. O gatilho para estas doenças é, na maioria das vezes, desconhecido, e os tratamentos são geralmente baseados na resolução dos sintomas usando imunossupressores e anti-inflamatórios, como esteróides. Essas doenças podem ser localizadas e paralisantes, como na artrite reumatóide, ou difusas no corpo com múltiplos sintomas que diferem em diferentes indivíduos, como é o caso do lúpus eritematoso sistêmico.

Despoletadores ambientais parecem desempenhar grandes papéis nas respostas auto-imunes. Uma explicação para a quebra da tolerância é que, após certas infecções bacterianas, uma resposta imunológica a um componente da bactéria reage cruzadamente com um auto-antigénio. Este mecanismo é visto na febre reumática, resultado de uma infecção com bactérias Streptococcus, que provoca estreptococos na garganta. Os anticorpos da proteína M deste patógeno reagem cruzadamente com um componente antigênico da miosina do coração, uma importante proteína contrátil do coração que é crítica para o seu funcionamento normal. O anticorpo liga-se a estas moléculas e activa as proteínas complementares, causando danos no coração, especialmente nas válvulas cardíacas. Por outro lado, algumas teorias propõem que ter múltiplas doenças infecciosas comuns realmente previne respostas auto-imunes. O facto de as doenças auto-imunes serem raras em países com uma elevada incidência de doenças infecciosas apoia esta ideia, outro exemplo da hipótese de higiene discutida anteriormente neste capítulo.

Existem também factores genéticos nas doenças auto-imunes. Algumas doenças estão associadas com os genes MHC que um indivíduo expressa. A razão para esta associação é provável porque se as moléculas MHC de um indivíduo não são capazes de apresentar um determinado gene auto-imune, então essa doença auto-imune em particular não pode ocorrer. No total, existem mais de 80 doenças auto-imunes diferentes, que são um problema de saúde significativo nos idosos. A tabela abaixo lista várias das doenças auto-imunes mais comuns, os antigénios que são alvo e o segmento da resposta imunitária adaptativa que causa os danos.

Tabela 2. Doenças auto-imunes
Dose	Autoantigénio	Sintomas
Doença celíaca	Tissue transglutaminase	Danos ao intestino delgado
Diabetes mellitus tipo I	Células beta do pâncreas	Baixa produção de insulina; incapacidade de regular a glicose sérica
Doença de Graves	Receptor hormonal estimulante da tiróide (receptor de bloqueio de anticorpos)	Hipertiroidismo
Tiridite de Hashimoto	Tidroide…receptor hormonal estimulante (o anticorpo imita a hormona e estimula o receptor)	Hipotiroidismo
Lúpus eritematoso	DNA nuclear e proteínas	Danos de muitos sistemas corporais
Myasthenia gravis	Acetylcholine receptor em junções neuromusculares	Fraqueza muscular debilitante
Artrose reumatóide	Antigénio de cápsula em ponte	Inflamação crónica das articulações

Revisão do adaptador

A resposta imunitária pode ser inferior a…reactivo ou hiper-reactivo. A imunidade reprimida pode resultar de defeitos genéticos herdados ou pela aquisição de vírus. As respostas imunitárias sobre-reactivas incluem as hipersensibilidades: As respostas imunitárias mediadas por células B e T concebidas para controlar patogénios, mas que levam a sintomas ou complicações médicas. Os piores casos de respostas imunitárias hiper-reactivas são as doenças auto-imunes, em que o sistema imunitário de um indivíduo ataca o seu próprio corpo devido à quebra da tolerância imunológica. Estas doenças são mais comuns nos idosos, portanto tratá-las será um desafio no futuro à medida que a população idosa no mundo aumenta.

Self Check

Responda à(s) pergunta(s) abaixo para ver até que ponto você entende os tópicos abordados na seção anterior.

Glossary

hipersensibilidade retardada: (tipo IV) Resposta imunitária mediada por células T contra agentes patogénicos que se infiltram nos tecidos intersticiais, causando infiltração celular

imediata a hipersensibilidade: (tipo I) Desgranulação de mastócitos mediada por IgE causada por reticulação da superfície IgE pelo antígeno

sensibilização: primeira exposição a um antígeno

seversa doença de imunodeficiência combinada (SCID): mutação genética que afeta os braços das células T e B da resposta imunológica

hipersensibilidade do tipo I: resposta imediata mediada pela desgranulação dos mastócitos causada pela ligação cruzada das moléculas IgE específicas do antigénio na superfície do mastócito

hipersensibilidade tipo II: danos celulares causados pela ligação de anticorpos e pela activação do complemento, normalmente contra os glóbulos vermelhos

hipersensibilidade tipo III: danos nos tecidos causados pela deposição de complexos anti-corpo-antigénio (imunitário) seguido pela activação do complemento