Hipóteses de pesquisa
A hipótese primária de pesquisa é que a colonização por MRSA entre pacientes críticos será reduzida por lavagem diária com 5% de TTO em comparação com uma lavagem corporal padrão (Johnsons Baby Softwash). As hipóteses secundárias são que 5% de TTO de lavagem corporal é mais econômico do que uma lavagem corporal padrão (Johnsons Baby Softwash); e que não há diferença na sensibilidade e especificidade entre um ensaio baseado em PCR para detecção de colonização com MRSA e o método de cultura padrão.
Design e ajuste
Este ensaio clínico multicêntrico prospectivo, fase II/III, aberto e randomizado controlado testa o efeito de 5% de TTO body wash versus body wash padrão para prevenção da colonização por MRSA em adultos gravemente doentes. O estudo está sendo realizado em duas UTIs em dois Health and Social Care Trusts (HSCT) na Irlanda do Norte. A Unidade Regional de Terapia Intensiva (UCI) do HSCT de Belfast é uma unidade de terapia intensiva (UTI) de 17 leitos que recebe pacientes médicos e cirúrgicos gerais, bem como pacientes dos departamentos regionais de especialidade dos Hospitais Reais e dos hospitais gerais distritais que requerem cuidados de nível 3. A UTI do South Eastern HSCT no local do Ulster Hospital é uma unidade de terapia intensiva com 10 leitos que recebe pacientes médicos e cirúrgicos em geral que requerem cuidados de nível 2 e nível 3.
Participantes e tamanho da amostra
Todos os pacientes admitidos nas UTIs durante o período do estudo serão elegíveis para inclusão no estudo, exceto aqueles pacientes que preencherem os seguintes critérios de exclusão: menos de 18 anos de idade; sabidamente colonizados por MRSA no momento da admissão; na admissão, são julgados como improváveis de permanecer na UTI por pelo menos 48 horas; são recrutados, mas cujos testes de triagem de MRSA pré-intervenção são posteriormente considerados positivos (por cultura padrão); consentimento recusado; e têm uma sensibilidade conhecida à TTO.
A medida de resultado primário é a diferença na colonização por MRSA entre os grupos na alta da UTI. A incidência de colonização por MRSA durante a admissão na UTI na população do estudo é de 13% (dados obtidos do estudo de viabilidade realizado em uma das UTIs). Uma amostra de 1080 indivíduos (540 em cada grupo) terá uma potência de 80% a um nível de significância bidirecional de 0,05 para detectar uma diferença clinicamente significativa de pelo menos 40% na eficácia entre 5% de TTO e lavagem corporal padrão. Como o estudo será confinado à UTI, com a equipe de enfermagem administrando o tratamento do estudo, a adesão será garantida. Dado o monitoramento intensivo na UTI, não esperamos qualquer perda de acompanhamento.
Recrutamento de pacientes, randomização e consentimento
Quando um paciente é admitido, o investigador entrará em contato com o centro de randomização on-line no Centro de Apoio à Pesquisa Clínica. O investigador irá preencher o formulário de triagem on-line e isto irá gerar um número de triagem indicando se o paciente é randomizado ou excluído. O centro de randomização irá fornecer ao investigador a alocação para receber a intervenção A ou B. O investigador irá então obter a intervenção apropriada para o paciente, que será armazenada na UTI. Um registro de todos os pacientes não randomizados, incluindo a razão para não serem recrutados, será mantido pelo investigador.
Como os pacientes estão em risco de exposição imediata a MRSA a partir da admissão na UTI, o sucesso deste estudo dependerá da randomização dos pacientes o mais rápido possível. Além disso, como os pacientes estarão gravemente doentes, eles não terão a capacidade de dar ou reter o consentimento livre e esclarecido. O atraso no recrutamento de pacientes significaria que uma proporção significativa de pacientes seria excluída. Portanto, como a intervenção é de baixo risco, planejamos randomizar os pacientes na admissão e obter consentimento prospectivo/retrospectivo de seu representante legal o mais rápido possível. Além disso, o consentimento retrospectivo será obtido do paciente assim que ele for competente. Esta abordagem já foi adotada anteriormente em estudos no ambiente de cuidados críticos. De acordo com o The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004 e para cumprir com o Research Governance Framework, os processos de consentimento serão padronizados e reforçados através de treinamento antes do início do estudo. O fluxo planejado de pacientes através do estudo é ilustrado na Figura 1.
Diagrama de fluxo de matrículas dos participantes.
Retirada do estudo e da intervenção
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Os pacientes individuais permanecerão no estudo até que um dos seguintes critérios de término do estudo seja alcançado: morte; teste de triagem pré-intervenção de MRSA seja posteriormente considerado positivo; alta unitária; ou paciente ou representante legal declinar o consentimento ou solicitar a retirada do estudo. A intervenção continuará nos pacientes participantes até que um dos seguintes critérios de término da intervenção seja alcançado: efeito adverso decorrente de qualquer preparação; alta da unidade; ou colonização por MRSA.
Medidas de resultado
A medida de resultado primário é a nova colonização por MRSA durante o episódio de internação na UTI, conforme definido pela detecção de MRSA por métodos de cultura convencionais na triagem de esfregaços de nariz e virilha, ou em amostras clínicas processadas pelo laboratório no decorrer dos cuidados clínicos normais. Essa medida de resultado é importante, pois a infecção é normalmente precedida pela colonização. A definição de colonização é claramente definida e não ambígua e tem implicações estabelecidas em termos de recursos.
As medidas de resultados secundários são as seguintes: economia de custos por caso de colonização por MRSA evitado; incidência de bacteremia por MRSA em cada grupo; consumo de antibióticos glicopeptídeos, linezolida, rifampicina e ácido fusídico; aumento máximo nos escores de avaliação seqüencial de falência orgânica (SOFA) durante o episódio de internação, com referência à linha de base de admissão; e concordância entre os resultados de triagem de MRSA obtidos pela cultura convencional e o ensaio de PCR em avaliação.
Aprovação ética
O estudo será conduzido de acordo com os princípios éticos que têm sua origem na Declaração de Helsinque. Foi revisto e aprovado pelo Office for Research Ethics Committees Northern Ireland (referência 07/NIR03/71) e recebeu aprovação da Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (referência 22761/0008/001-0001).
Intervention
Intervention A is a standard care body wash preparation (Johnsons Baby Softwash). Intervention B é um preparado de 5% de óleo de árvore de chá (TTO) enriquecido com óleo de lavagem corporal, uma vez que esta formulação tem eficácia comprovada na obtenção da descolonização de MRSA. Os pacientes serão randomizados para 5% de TTO (Novabac 5% Skin Wash) ou Johnsons Baby Softwash. O Novabac 5% Skin Wash contém o ingrediente ativo óleo de melaleuca alternifolia 50 mg/g. Quando os participantes são alocados para qualquer uma das intervenções, a enfermeira terá apenas a preparação alocada disponível para todo o período de tempo na UTI que eles estão inscritos no estudo. Um protocolo padronizado de lavagem é seguido para a higiene dos pacientes nas UTIs. No entanto, a quantidade de lavagem corporal a ser aplicada aos pacientes individuais é provavelmente variável, dependendo de vários fatores que não podem ser facilmente controlados, como a área da superfície corporal. A quantidade administrada, portanto, será alocada a critério da equipe de enfermagem.
Riscos aos pacientes da intervenção
O risco aos pacientes associado a cada intervenção é estimado como sendo baixo. Isto é baseado em dados assimilados em uma recente revisão da toxicidade da TTO que conclui que o uso tópico deste agente é relativamente seguro e que os efeitos adversos são menores, auto-limitados e incomuns. Além disso, em um ensaio controlado randomizado de 110 pacientes que receberam 5% de TTO tópico durante cinco dias em um estudo de descolonização de MRSA, nenhum participante sofreu efeitos adversos e não foi necessária a descontinuação prematura. Efeitos adversos cutâneos parecem ocorrer em uma proporção significativa de pacientes apenas se forem usadas concentrações muito maiores de TTO . Concentrações muito baixas (<0,01%) de TTO estão associadas ao desenvolvimento de resistência tanto à TTO quanto aos antibióticos em MRSA in vitro. No entanto, como vamos utilizar 5% que mata MRSA, isso não facilita o desenvolvimento de resistência. No entanto, iremos recolher dados sobre a resistência de MRSA aos antibióticos ao longo de todo o estudo. Os efeitos adversos serão monitorados diariamente, incorporando um registro de lavagem e eventos adversos nos registros de enfermagem padrão. Se ocorrerem quaisquer eventos adversos, eles serão comunicados ao pessoal médico e tratados adequadamente. Será preenchido um formulário de eventos adversos. Os HSCTs de Belfast e South Eastern estão patrocinando e oferecendo indenização por este estudo. A segurança e o bem-estar dos participantes são protegidos pela implementação de procedimentos operacionais padrão, conforme estabelecido no Research Governance Framework and the Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations, 2004.
Métodos de coleta de dados e avaliações: Avaliação da TTO e verificação da PCR
Os dados serão coletados de forma padronizada em ambos os locais, de acordo com os Procedimentos Operacionais Padrão. Em ambos os locais, os pacientes terão amostras de triagem para o transporte de MRSA (utilizando métodos de cultura convencionais em amostras nasais e virilhas) realizadas como um componente dos cuidados de rotina pela enfermeira responsável por seus cuidados na admissão à UTI. Por razões pragmáticas, as amostras duplicadas para processamento pelo ensaio de PCR só serão colhidas na RICU no HSCT de Belfast. Todas as amostras serão obtidas antes do início de qualquer intervenção e consistirão de esfregaços tanto do nariz como da virilha de todos os pacientes. Os pacientes cujo teste de admissão seja positivo por qualquer dos métodos serão retirados do estudo (ver critérios de exclusão).
Para facilitar a verificação do ensaio de PCR na população do estudo do TCTH de Belfast, os seus resultados serão comparados com os resultados da cultura. Quando houver desacordo entre a cultura e os resultados da PCR, ambos serão repetidos. Nos casos em que a cultura é persistentemente positiva mas o ensaio de PCR é persistentemente negativo, este será registado como um resultado de PCR falso-negativo (assumindo um resultado de cultura verdadeiro-positivo). Nos casos em que o resultado da cultura é persistentemente negativo mas o ensaio de PCR é persistentemente positivo, este será registado como um resultado de PCR verdadeiro positivo (assumindo um resultado de cultura falso-negativo). Se qualquer dos testes não for consistentemente positivo ou negativo, será registrado como equívoco.
A presença de fatores de risco principais estabelecidos para MRSA será registrada, para que cada um possa ser analisado como uma covariada. Estes são:
– Número total de dias de antibióticos durante o episódio de UTI .
– Idade (bloqueado por intervalos de 10 anos).
– Número de comorbidades
– Dias do cateter intravascular (número de dispositivos × número de dias) .
– Duração da internação na UTI .
– Gravidade da doença na admissão na UTI .
Existem outros fatores de risco de MRSA, como transferência de unidades clínicas de alta prevalência, múltiplas internações prévias e residência em um lar de idosos. No entanto, se os participantes são culturalmente negativos no momento da admissão na UTI, então esses fatores não são significativos e, portanto, não serão registrados.
End-of-study screening specimens will be obtained from all participants on ICU discharge or death to identify those patients in whom MRSA acquisition has occurred during the inpatient episode. Informações adicionais sobre a aquisição de MRSA como resultado da detecção de MRSA em outros espécimes clínicos tomados como parte dos cuidados de rotina na UTI também serão registradas. O tempo de coleta do esfregaço será registrado.
Quantidade de lavagem corporal será determinada pela contagem do número de frascos utilizados. O consumo de antibióticos será recuperado a partir dos registros computadorizados de pacientes gerados prospectivamente. A conformidade e os efeitos adversos serão monitorados diariamente, incorporando-se um registro de lavagem (incluindo tempo de lavagens) e eventos adversos nos registros de enfermagem padrão.
Avaliação de custo-efetividade
Na análise de custo-efetividade, a avaliação será realizada a partir da perspectiva do pagador (ou seja, o NHS), como defendido pelo Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica (NICE) , portanto, a avaliação se concentrará nos custos adicionais diretos de saúde incorridos como resultado da colonização por MRSA. A coleta de todos os dados de uso de recursos ocorrerá continuamente durante todo o período do estudo. O uso direto de recursos de saúde específicos do paciente (como dias adicionais na UTI, consumo de antibióticos, precauções de contato adicionais, testes laboratoriais) será coletado junto com o TCR para grupos de controle e intervenção, e complementado com dados padronizados de custo unitário. Também registraremos dados do TISS (Therapeutic Intervention Scoring System). O TISS é reconhecido e usado mundialmente como um indicador da quantidade de cuidados investidos para um determinado paciente durante um período de tempo acordado. A pontuação é um conjunto de atividades terapêuticas selecionadas entre as muitas atividades realizadas nas UTIs. Nenhuma tentativa será feita para quantificar custos não assistenciais, custos incorridos pelo paciente e custos associados ao aumento da resistência aos antibióticos, uma vez que isso está além do escopo da avaliação atual.
Calendário para avaliações
Quadro 1 demonstra o cronograma de avaliações a serem realizadas em determinados períodos de tempo. Os dados das 24 horas anteriores serão recolhidos entre as 8 e as 10 horas da manhã. A avaliação de linha de base serve dois propósitos – primeiro para assegurar que os pacientes recrutados para o estudo cumpram os critérios de inclusão, e segundo para obter medidas de linha de base. Os dados específicos do estudo serão coletados em um Formulário de Relato de Caso para verificação dos dados originais.
Análises estatísticas
Hipótese 1: Avaliação da TTO
Para resultados distribuídos continuamente, as diferenças entre os grupos serão testadas usando testes t de amostras independentes, análise de variância (ANOVA) e análise de covariância (ANCOVA) com transformações das variáveis para normalidade, se apropriado, ou equivalentes não-paramétricos. Os testes de qui-quadrado (ou testes Exatos de Fisher) serão usados para variáveis categóricas. Os principais fatores de risco para MRSA serão analisados como covariantes. A eficácia da intervenção será analisada com base na intenção de tratamento. Um valor de P de ≤ 0,05 será considerado significativo. Uma única análise final está planejada ao final do estudo.
Hipótese 2: Análise de custo-eficácia
Consistente com as recomendações do NICE, os dados de uso de recursos e custo unitário serão apresentados separadamente, em £Sterling (2007); será feito um desconto de 3,5% por ano nos custos e resultados. Serão realizadas análises estatísticas para examinar as diferenças de custos entre grupos e será feita a bootstrapping para permitir a distribuição distorcida dos custos. A variabilidade dos eventos geradores de custos será examinada através do cálculo da razão variância/meios, e a variabilidade dos custos será examinada através do cálculo do coeficiente de variação. Será calculada uma relação custo-eficácia incremental (ICER), que é definida como a variação dos custos sobre a variação em vigor: ICER = Δc/Δe. A RCEI (e elipses de confiança de 95%) será apresentada no plano custo-efetividade. A incerteza relacionada com os dados utilizados na análise, as hipóteses metodológicas e a necessidade de extrapolar os dados ou generalizar para outros cenários serão abordadas através de modelagem analítica de decisão e de uma análise de sensibilidade de faixa realizada para determinar a extensão da incerteza nas estimativas pontuais.
Hipótese 3: Verificação do ensaio de PCR
Acordo entre os resultados de triagem de MRSA obtidos pelo ensaio de PCR versus cultura convencional com referência às definições de positividade verdadeira e falsa acima serão avaliados, para estimar a sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos do ensaio de PCR nessa população.
Procedimentos de gerenciamento e monitorização de dados
A equipe do estudo realizará o ensaio clínico de acordo com as Boas Práticas Clínicas. Os dados coletados serão transcritos para um Formulário de Relato de Caso eletrônico mantido pela equipe do Centro de Apoio à Pesquisa Clínica. As visitas de monitorização do local envolverão a verificação dos dados da fonte. Os dados submetidos serão anonimizados, revistos para que estejam completos e consistentes e depois introduzidos numa base de dados. Os dados serão armazenados com segurança contra manipulações não autorizadas e perdas acidentais. A segurança da área de trabalho será mantida através de nomes de usuários e senhas freqüentemente atualizadas e procedimentos de backup. Todos os documentos essenciais e registros de ensaios serão arquivados em conformidade com os requisitos regulatórios aplicáveis e o acesso a esses arquivos será restrito ao pessoal autorizado.
Segurança e bem-estar dos participantes do estudo
Segurança e bem-estar dos participantes são protegidos pela implementação dos procedimentos operacionais padrão das organizações patrocinadoras, conforme estabelecido no Research Governance Framework e The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004. A investigação será gerida através de um Sistema de Gestão de Investigação dedicado. O uso condicional deste sistema assegura o cumprimento das responsabilidades do patrocinador e da organização de cuidados/emprego. O sistema utiliza um exercício de avaliação de risco dentro de sua fase de desenvolvimento do estudo e direciona o foco e a frequência do monitoramento proporcional ao risco do estudo. Procedimentos de garantia de qualidade serão seguidos juntamente com mecanismos para assegurar que todos os investigadores possam demonstrar que são qualificados através de treinamento e experiência para cumprir suas funções. O término antecipado do estudo em resposta a questões de segurança será tratado através do Comitê de Monitoramento de Dados. A gestão diária será realizada através de um grupo de gestão de ensaios composto pelo investigador principal e pessoal de apoio. Eles se reunirão regularmente para discutir as questões do estudo. A monitorização do centro será dirigida pelo patrocinador de acordo com a análise de risco do estudo.
Segurança dos investigadores
A Universidade, a Belfast e os HSCTs do Sudeste têm Políticas de Saúde e Segurança aplicáveis a todos os funcionários. Todo o pessoal aderirá a quaisquer outros regulamentos de Saúde e Segurança relacionados com a sua área de trabalho. O investigador principal assegurará que todo o pessoal tenha sido treinado apropriadamente para realizar suas tarefas específicas. Como o estudo se encaixa perfeitamente na prática padrão, os riscos adicionais para os investigadores serão mínimos. A equipe do estudo completará o treinamento de Boas Práticas Clínicas e consentimento antes do início.
Comitê de Monitoramento de Dados (DMC)
Um DMC será convocado pelo Centro de Apoio à Pesquisa Clínica e se reunirá a cada seis meses. Uma análise interina da eficácia não está planejada, embora isso possa ser solicitado pelo Comitê de Monitoramento de Dados Clínicos (DMC), conforme necessário. O DMC funcionará principalmente como uma verificação de segurança, analisando os eventos adversos. O término antecipado do estudo em resposta a questões de segurança será abordado através do CMD. Eles relatarão quaisquer questões relativas à segurança ao Investigador Chefe. Será responsabilidade do investigador principal informar ao patrocinador, que tomará as medidas apropriadas para interromper o estudo se houver preocupações com a segurança dos participantes.