[105] A ciclobenzaprina é útil para a dor?

Ciclobenzaprina é uma molécula tricíclica descoberta em 1956 que está estruturalmente relacionada com amitriptilina e imipramina. Avaliada primeiro como um possível tranquilizante, foi notado que tem propriedades semelhantes à atropina em animais.1 No Canadá, os Laboratórios de Pesquisa Merck Frosst previram a ciclobenzaprina como um relaxante muscular esquelético centralmente ativo.2 Entretanto, logo ficou aparente que apesar de ser sedativa e anti-muscarínica, a ciclobenzaprina não era útil para espasticidade3, nem para rigidez na doença de Parkinson4.

Health Canada aprovou a ciclobenzaprina para uso a curto prazo (< 3 semanas) como coadjuvante de repouso e fisioterapia para alívio de espasmos musculares associados a condições músculo-esqueléticas agudas e dolorosas.5 Eventualmente, encontrou um grande mercado norte-americano6 , mas não foi licenciado na maioria dos países europeus. Esta Carta revisa as evidências de benefícios e danos da ciclobenzaprina para indicações comuns de dor, em comparação com placebo.

Utilização em BC

Em 2016, mais de 118.000 colombianos britânicos preencheram pelo menos uma prescrição de ciclobenzaprina. Mais de 71.000 foram usuários pela primeira vez (dentro de 365 dias). Quase 300.000 prescrições totais foram preenchidas, com uma dose média de 17 mg/dia, e duração inicial de 15 dias. As recargas tiveram uma duração média de 60 dias, e mais de 8.600 pessoas a tomaram continuamente.7 Os gastos anuais com ciclobenzaprina na BC em 2016 foram de US$ 3,9 milhões, dos quais a PharmaCare pagou US$ 1,5 milhão. O custo do ingrediente de um comprimido de 10 mg é de $0,40.

Farmacologia e Farmacocinética

A meia-vida média de eliminação terminal da ciclobenzaprina em voluntários saudáveis é de pelo menos 18 horas (faixa de 8-37 horas)8 mas pode ser de até 30 horas5. A concentração plasmática pode ser aumentada em até duas vezes em idosos ou em pessoas com deficiência hepática leve, para as quais a monografia recomenda reduções de dose.5

Evidência das TRE

Identificamos 46 TRE controlados por placebo de ciclobenzaprina em espasmo muscular/dores do pescoço ou costas ou em fibromialgia e fomos capazes de recuperar e avaliar os dados de 40,9-28, com exceção de 1 ensaio com duração > 18 dias, todos foram para períodos de tratamento de apenas 7-14 dias.9 Julgamos que todas as TRE tinham um alto risco de viés, devido à possível perda de cegueira. A maioria dos estudos utilizou avaliações subjetivas, não validadas, de dor e função, avaliadas por médicos. Todos os ensaios foram financiados pelos fabricantes da ciclobenzaprina. Devido a esse risco de viés, não podemos estimar com confiança a verdadeira magnitude de quaisquer efeitos sobre a dor ou função.

A maioria dos pacientes não se beneficia, mas alguns experimentam alívio imediato

Dores agudos (< 30 dias)

Oito dos 46 TCR que foram recuperados inscreveram pacientes com espasmo muscular agudo e dor no pescoço e/ou costas. Com base nas evidências disponíveis, nossa estimativa mais otimista de benefício é um número necessário para tratar (NNT) de 4-7 em 10-14 dias para obter uma “melhora moderada a acentuada”, avaliada por um médico.10,13,17,19,21,24 O início do efeito da ciclobenzaprina ocorre nos primeiros 4 dias de terapia, mas qualquer benefício em relação ao placebo diminui ao final da primeira semana, concordando com a recuperação natural.

Dores não agudos (> 30 dias)

Três TCR inscreveram pacientes com espasmo muscular e dores no pescoço e/ou costas que duraram pelo menos 30 dias.6,9,12 20 ensaios (relatados em uma publicação) usaram uma população mista com dor de 13-350 dias de duração.18 Nossa estimativa mais otimista de benefício é um NNT de 3-4 em 14 dias para obter uma “melhora moderada a acentuada” avaliada por um médico. Todos os 23 TCR em pacientes não agudos tratados com dor por apenas 2 semanas6,9,12,18, mas apenas um TCR relatou efeitos medicamentosos antes do término do estudo. Em comparação com placebo, os benefícios da ciclobenzaprina foram observados logo aos 7 dias para parâmetros medidos objetivamente (por exemplo, espasmo muscular, dor local, sensibilidade à palpação, limitação de movimento), e estes foram mantidos até o final do estudo aos 14 dias.12

Fibromialgia

TCRs com controle placebo estudaram a ciclo-obenzaprina para fibromialgia, usando diferentes definições da condição.11,14,15,20,22,23 A duração do estudo variou de 4 semanas a 6 meses, avaliando os efeitos da ciclo-obenzaprina não antes de uma semana. Em um estudo de 3 meses, a ciclobenzaprina parecia melhorar os sintomas mais do que placebo em 1 semana para vários resultados, tais como auto-avaliações do sono, dor e duração da dor e rigidez pela manhã.11 Nossa estimativa mais otimista do benefício da ciclobenzaprina é um NNT de 7-8 para obter uma melhora moderada a acentuada ou “significativa” na avaliação médica aos 3 meses.

Resposta à dose

Six comparação de dose controlada por placebo em pacientes com dor foram identificadas.13,16,17,23 Em dois RCTs, a ciclobenzaprina 5 mg TID foi tão eficaz quanto 10 mg TID, mas a dose mais baixa causou menos sedação.13,16 NNT para alívio substancial da dor foi cerca de 6-7 por dia 4.13 Um ensaio cruzado duplo-cego em fibromialgia comparou a ciclobenzaprina 10 mg diariamente na hora de dormir com 10 mg três vezes ao dia.23 A dose e frequência mais elevadas causaram efeitos muito mais adversos sem analgesia adicional.23 Um TTR estudou quatro grupos: uma vez por dia libertação prolongada (ER) 15 mg, uma vez por dia ER 30 mg, 10 mg três vezes por dia ou placebo.17 A proporção de pacientes que relataram respostas “boas ou excelentes” para a utilidade da medicação foi semelhante entre os grupos de 15 mg de ER, 30 mg de ER e 10 mg três vezes ao dia.17

Harm from cyclobenzaprine

Retiradas devido a eventos adversos foram consistentemente maiores com a ciclobenzaprina do que com o placebo. Os danos mais comumente relatados foram efeitos depressivos do SNC, como sonolência/fadiga e tonturas, e efeitos anti-muscarínicos, como boca seca. Estimamos o número necessário para prejudicar (NNH) em 4-5 durante 14 dias para causar pelo menos um evento adverso, que pode ser esperado após a primeira dose. Isto provavelmente subestima os danos do mundo real porque indivíduos com maior risco de sofrer efeitos adversos foram excluídos dos RCTs. Como resultado, os efeitos anti-muscarínicos, como acomodação visual prejudicada, aumento da cárie dentária ou doença gengival, esvaziamento vesical prejudicado ou prisão de ventre, são menos prováveis de terem sido capturados nestes testes de curto prazo. A experiência clínica, estudos de banco de dados e outras linhas de evidência levantam a preocupação de que o uso de drogas antimuscarínicas a longo prazo pode causar danos permanentes ao cérebro, como uma maior incidência de demência subsequente.28,29,30

Descontinuando a Ciclobenzaprina

Por causa de sua longa meia-vida de eliminação, a cianose deve ser desnecessária após o uso a curto prazo.5,8 Não identificamos relatos de casos de efeitos de abstinência.

Conclusões

• Em B.C. a ciclobenzaprina é prescrita para dor aguda em doses mais altas e por durações mais longas do que o necessário, e é frequentemente prescrita para uso não aprovado a longo prazo.
• Não há evidências convincentes de que a ciclobenzaprina seja um agente relaxante muscular. Efeitos sobre a dor ou função geral são provavelmente o resultado de sedação.
• Se prescrito, uma dose de 5 mg na hora de dormir deve ser tentada primeiro. As evidências sugerem uma titulação baseada na resposta e tolerabilidade a uma dose máxima de 15 mg/dia, por no máximo uma semana.

1. Schwartz MM (Juiz Chefe). Merck & Co., Inc. v. Danbury Pharmacal, Inc., 694 F. Sup. 1 (D. Del. 1988). U.S. District Court for the District of Delaware; 1988 (http://law.justia.com/cases/federal/district-courts/FSupp/694/1/1874712/; acessado em 8 de junho de 2017.
2. Share NN, McFarlane CS. Cyclobenzaprine: novo relaxante muscular de ação central do esqueleto. Neuropharmacology 1975;14(9):675-84. PMID: 1178121
3. Ashby P; Burke D; Rao S; Jones RF. Avaliação da ciclobenzaprina no tratamento da espasticidade. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1972;35(5):599-605. PMID: 4563483
4. Campanella G; Roy M; Barbeau A. Drogas que afetam os distúrbios do movimento. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1987; 27:113-136. DOI: 10.1146/annurev.pa.27.040187.000553
5. Sanis Health Inc. Monografia de produto canadense Cyclobenzaprine. Abril 2017; https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00038944.PDF
6. Brown BR Jr, Womble J. Cyclobenzaprine em síndromes dolorosas intratáveis com espasmo muscular. JAMA 1978; 240(11):1151-2. PMID: 355663
7. BC Pharmacare data, cortesia de Greg Carney, TI Pharmacoepidemiology Working Group e B.C. Ministério da Saúde (comunicação pessoal).
8. US FDA. Flexeril (ciclobenzaprina HCl) comprimidos. NDA 17-821/S-045. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/017821s045lbl.pdf
9. Basmajian JV. Efeito do cloridrato de ciclobenzaprina do espasmo do músculo esquelético na região lombar e pescoço: dois estudos clínicos e laboratoriais controlados duplamente cegos. Arch Phys Phys Rehabil 1978;59(2):58-63. PMID: 623512
10. Basmajian JV. Dor aguda nas costas e espasmo. Estudo multicêntrico controlado de agentes analgésicos e antiespasmódicos combinados. Coluna vertebral 1989;14(4):438-9. PMID: 2524114
11. Bennett RM, Gatter RA, Campbell SM et al. A comparison of cyclobenzaprine and placebo in the management of fibrositis. Um estudo duplo-cego controlado. Arthritis Rheum 1988;31(12):1535-42. PMID: 3058130
12. Bercel NA. Cyclobenzaprine no tratamento dos espasmos musculares esqueléticos na osteoartrite da coluna cervical e lombar. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1977;22(4):462-8.
13. Borenstein DG, Korn S. Efficacy of a low-dose regimen of cyclobenzaprine hydrochloride in acute skeletal muscle spasm: results of two placebo-controlled trials. Clin Ther. 2003;25(4):1056-73. PMID: 12809957
14. Carette S, Bell MJ, Reynolds WJ, et al. Comparação da amitriptilina, ciclobenzaprina e placebo no tratamento da fibromialgia. Arthritis Rheum 1994;37(1):32-40. PMID:8129762
15. Hamaty D, Valentine JL, Howard R et al. The plasma endorphin, prostaglandin and catecholamine profile of patients with fibrositis treated with cyclobenzaprine and placebo: a 5-month study. J Suppl. Rheumatol. 1989;19:164-8. PMID: 2532682
16. Larouche SJ, Bloco G, Raskin S et al. Estudo controlado da ciclobenzaprina para espasmo músculo-esquelético agudo. Clin Pharmacol Ther 1999;65(2):120. DOI: 10.1016/S0009-9236(99)80011-3
17. Malanga GA, Ruoff GE, Weil AJ et al. Cyclobenzaprine ER para espasmo muscular associado a dor lombar e cervical: dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de desenho idêntico. Curr Med Res Opinião 2009;25(5):1179-96. DOI: 10.1185/03007990902851753
18. Nibbelink DW, Strickland SC, McLean LF, Gould AL. Ciclobenzaprina, diazepam, e placebo no tratamento de espasmos musculares esqueléticos de origem local. Terapêutica clínica 1978;1(6):409-424. EMBASE Número de adesão: 1980001398
19. Preston EJ, Miller CB, Herbertson RK. Um ensaio multicêntrico duplo-cego de metocarbamol (Robaxin(TM)) e ciclobenzaprina (Flexeril) em condições músculo-esqueléticas agudas. 1984;1(4):1–11. Número de Adesão Central Cochrane: CN-00334201 UPDATE
20. Quimby LG, Gratwick GM, Whitney CD, Block SR. Um estudo randomizado da ciclobenazaprina para o tratamento da fibromialgia. J Rheumatol Suppl. 1989;19:140-3. PMID: 2481741
21. Steingard PM, Schildberg WL, Peterson KD. Estudo multiclínico de um relaxante muscular para tratamento de distúrbios músculo-esqueléticos agudos. Anais Osteopáticos de 1980;8(10):44-58. EMBASE Número de adesão: 1981063283
22. Reynolds WJ, Moldofsky H, Saskin P, Lue FA. Os efeitos da ciclobenzaprina na fisiologia do sono e sintomas em pacientes com fibromialgia. J Rheumatol. 1991;18(3):452-4. PMID: 1856814
23. Santandrea S;Montrone F; Sarzi-Puttini P; Boccassini L et al. Estudo cruzado duplo-cego de dois regimes de ciclobenzaprina na síndrome da fibromialgia primária. J Int Med Res 1993;21(2):74-80. DOI: 1177/03000605930302100202
24. Baratta RR. Estudo duplo-cego da ciclobenzaprina e placebo no tratamento das afecções músculo-esqueléticas agudas da região lombar. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1982;32(5):646-52. Número de adesão ao EMBASE: 1983086915
25. Aiken DW. Ciclobenzaprina no tratamento de espasmos musculares agudos do esqueleto de origem local. In: Avaliação clínica do Flexeril (Ciclobenzaprina HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Pós-graduação em Comunicação Médica; 1978:30-33.
26. Aiken DW. Um estudo comparativo dos efeitos da ciclobenzaprina, diazepam e placebo no tratamento do músculo esquelético agudo da região lombar. In: Avaliação clínica do Flexeril (Ciclobenzaprina HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Pós-graduação em Comunicação Médica; 1978:34-38.
27. Scheiner JJ. Cyclobenzaprine no tratamento do espasmo muscular local. In: Clinical Evaluation of Flexeril(™) (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Pósgraduate Medicine Communications; 1978:39-48.
28. Bianchi M. Evaluation of cyclobenzaprine in skeletal muscle spasm of local skeletal muscle spasm. In: Avaliação clínica do Flexeril (Ciclobenzaprina HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:25-29.
29. Gray SL; Anderson ML; Dublin S et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern Med 2015;175(3):401-7. DOI: 1001/jamainternmed.2014.7663
30. Risacher SL; McDonald BC; Tallman EF et al. Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults. JAMA Neurol 2016;73(6):721-32. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.0580