Miliony ludzi na całym świecie stosują inhibitory pompy protonowej na takie schorzenia jak zgaga, zapalenie błony śluzowej żołądka i wrzody żołądka. Naukowcy z Karolinska Institutet w Szwecji donoszą teraz, jak długotrwałe stosowanie tych leków może zwiększyć ryzyko rozwoju demencji. Ich badanie „Proton pump inhibitors act with unprecedented potencies as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme-A plausible missing link for their association with incidence of dementia” ukazało się w Alzheimer’s & Dementia.
„Kilka badań farmakoepidemiologicznych wskazuje, że inhibitory pompy protonowej (PPIs) znacząco zwiększają ryzyko demencji. Jednak mechanizm leżący u podstaw tego zjawiska nie jest znany. Tutaj donosimy o odkryciu bezprecedensowego sposobu działania IPP, który wyjaśnia, w jaki sposób IPP mogą zwiększać ryzyko demencji” – piszą badacze.
„Zaawansowane analizy dokowania in silico i szczegółowe oceny enzymologiczne zostały przeprowadzone na IPP wobec enzymu rdzeniowo-cholinergicznego, cholino-acetylotransferazy (ChAT), odpowiedzialnego za biosyntezę acetylocholiny (ACh).”
„Raport ten pokazuje przekonujące dowody, że IPP działają jako inhibitory ChAT, z wysoką selektywnością i niespotykaną mocą, która leży znacznie poniżej ich stężenia w osoczu i mózgu in vivo.”
„Udało nam się wykazać, że inhibitory pompy protonowej wpływają na syntezę neuroprzekaźnika acetylocholiny, który odgrywa istotną rolę w warunkach takich jak choroba Alzheimera” – mówi dr Taher Darreh-Shori, starszy badacz na wydziale neurobiologii, nauk o opiece i społeczeństwie. „Ponieważ nie ma skutecznego leczenia tej choroby, ważne jest, aby unikać czynników ryzyka. Dlatego chcemy zwrócić na to uwagę, aby leki nie były niepotrzebnie stosowane przez długi czas.”
Inhibitory pompy protonowej (PPIs) działają poprzez blokowanie pomp, które transportują kwaśne jony wodorowe z komórek tworzących błonę śluzową. Kiedy pompy są wyłączone z działania, następuje redukcja kwasu i, ostatecznie, żrących uszkodzeń, jakie wyrządza on tkance. Badania populacyjne wykazały wcześniej wyższe wskaźniki demencji u osób stosujących IPP, ale jaka forma takiego związku może mieć miejsce, pozostawała nieznana – aż do teraz.
Po pierwsze, naukowcy wykorzystali trójwymiarowe symulacje komputerowe do zbadania, jak sześć wariantów IPP opartych na różnych substancjach czynnych oddziaływało z enzymem zwanym acetylotransferazą choliny, którego funkcją jest synteza neuroprzekaźnika acetylocholiny. Jako neuroprzekaźnik, acetylocholina jest potrzebna do przekazywania sygnałów między komórkami nerwowymi, ale działa to tylko wtedy, gdy wytwarzana jest wystarczająca ilość tej substancji. Symulacje wykazały, że wszystkie testowane leki były w stanie związać się z enzymem.
Badacze przeanalizowali następnie efekt tego wiązania. Stwierdzili, że wszystkie leki hamowały enzym, powodując zmniejszenie produkcji acetylocholiny, przy czym im silniejsze wiązanie, tym silniejszy efekt hamujący. Leki oparte na substancjach czynnych: omeprazolu, esomeprazolu, tenatoprazolu i rabeprazolu miały największe powinowactwo i dlatego były najsilniejszymi inhibitorami enzymu, podczas gdy warianty pantoprazolu i lanzoprazolu były najsłabsze.
Potrzebne są teraz badania uzupełniające, aby sprawdzić, czy te obserwacje laboratoryjne reprezentują to, co występuje w organizmie. Jednak Darreh-Shori już teraz odradza nadużywanie IPP.
„Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów w podeszłym wieku i tych, u których już zdiagnozowano demencję” – mówi. „To samo dotyczy również pacjentów z chorobami osłabienia mięśni, takimi jak ALS, ponieważ acetylocholina jest niezbędnym neuroprzekaźnikiem ruchowym. W takich przypadkach lekarze powinni stosować leki, które mają najsłabsze działanie i przepisywać je w najmniejszych dawkach i na jak najkrótszy czas. Chciałbym jednak podkreślić, że prawidłowe stosowanie leków jest bezpieczne również u osób starszych, o ile leki są stosowane przez ograniczony czas i wtedy, gdy są naprawdę potrzebne, ponieważ nasz układ nerwowy jest dość elastyczny, jeśli chodzi o tolerowanie krótkotrwałego wpływu.”
.