Wysoka dawka biotyny zawiodła w próbie stwardnienia rozsianego

Wysoka dawka farmaceutycznej biotyny (MD1003) nie poprawiła znacząco niepełnosprawności albo szybkości chodzenia u pacjentów z postępującym stwardnieniem rozsianym (stwardnienie rozsiane), faza III SPI2 próby pokazała.

Około 12% pacjentów leczonych biotyną w porównaniu z 9% pacjentów, którym podawano placebo, osiągnęło główny wynik badania, jakim była poprawa w rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności (EDSS) lub w teście chodu na 25 stóp (T25-FW) (OR 1.35, 95% CI 0.81-2.26), zrelacjonował Bruce Cree, MD, z University of California San Francisco, i co-authors.

Wszystkie predefiniowane punkty końcowe w badaniu były negatywne, włączając poziomy światła neurofilamentu w surowicy.

„To badanie znalazło , że MD1003 nie ulepszył niepełnosprawności stwardnienia rozsianego,” Cree i koledzy napisali w Lancet Neurology. „Wysokie stężenia biotyny w surowicy mogą fałszywie zmienić testy laboratoryjne, które, jeśli błędnie zinterpretowane, mogą spowodować jatrogenną szkodę.”

„Dlatego, z powodu tej obawy o bezpieczeństwo i braku znaczącej skuteczności, MD1003 nie może być zalecany dla leczenia stopniowego stwardnienia rozsianego,” oni dodali.

Wyniki rozwiały nadzieje stworzone przez wcześniejszą MS-SPI próbę, która znalazła , że rozpuszczalna w wodzie witamina B poprawiła wyniki niepełnosprawności ponad 12 miesięcy w postępujących pacjentach stwardnienia rozsianego.

Ale MS-SPI został skrytykowany za jego ograniczenia metodologiczne i mógł wyprodukować stronnicze wyniki, zauważył Jeremias Motte, MD, i Ralf Gold, MD, zarówno z Ruhr-University Bochum w Niemczech, w towarzyszącym artykule redakcyjnym.

„W szczególności, krótka obserwacja fazy kontrolowanej placebo i bardzo mały efekt placebo w MS-SPI (żaden z pacjentów leczonych placebo nie osiągnął pierwotnego punktu końcowego) faworyzowały znaczące różnice między pacjentami leczonymi biotyną i pacjentami leczonymi placebo,” oni wskazali.

Biotyna była dyskutowana jako możliwy sposób leczenia postępującego stwardnienia rozsianego przez celowanie w remielinizację, Motte i Gold powiedzieli. „Biotyna, jak kofaktor dla czterech istotnych karboksylaz, może poprzeć naprawę mieliny przez zwiększanie syntezy kwasów tłuszczowych i chronić przed napędzaną hipoksją degeneracją aksonalną przez zwiększanie produkcji energii w neuronach,” napisali.

Podwójnie ślepe badanie SPI2 losowo przypisało 642 uczestników z pierwotnym lub wtórnie postępującym stwardnieniem rozsianym albo do placebo, albo do biotyny w wysokiej dawce (100 mg trzy razy dziennie; 10 000 razy wyższy niż zalecany poziom dla odpowiedniego spożycia biotyny 30 mcg/dzień) od lutego 2017 do czerwca 2018.

Na linii podstawowej, średni wiek wynosił około 53, a 54% uczestników to kobiety. Prawie dwie trzecie (65%) zdiagnozowano wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane. Średni czas od początkowej diagnozy wynosił około 13 lat, a 58% wymagało pomocy przy chodzeniu (wynik EDSS 6,0 lub 6,5). W badaniu dozwolone były równoczesne terapie modyfikujące przebieg choroby; 46% uczestników stosowało je w momencie randomizacji.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony odsetek uczestników z potwierdzoną poprawą w EDSS lub T25-FW w miesiącu 12, potwierdzoną w miesiącu 15, w porównaniu z wartością wyjściową. Kryteria poprawy EDSS zostały spełnione przez 7% w grupie biotyny i 6% w grupie placebo (OR 1,07, 95% CI 0,57-2,02). Kryteria poprawy T25-FW zostały spełnione przez 7% w grupie biotyny i 3% w grupie placebo (OR 2,02, 95% CI 0,98-4,39).

W 15 miesiącu, wyniki ogólnego wrażenia klinicznego między grupą biotyny i grupą placebo nie różniły się. Eksploracyjne analizy światła neurofilamentów w surowicy, markerów MRI integralności aksonalnej i dziennej liczby kroków nie wykazały różnic między grupami leczenia.

Około jeden na czterech pacjentów (26%) w obu grupach miał co najmniej jedno poważne zdarzenie niepożądane związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszano zaburzenia układu nerwowego, najczęściej nawrót stwardnienia rozsianego. Pomimo strategii łagodzących, biotyna w dużych dawkach prowadziła do niedokładnych wyników laboratoryjnych w testach wykorzystujących biotynylowane przeciwciała.

Ograniczenia projektu badania obejmowały stosunkowo krótki czas trwania oceny pierwotnego punktu końcowego i stosowanie terapii modyfikujących chorobę, które mogły zakłócić wyniki.

Wszystkie prace rozwojowe nad MD1003 zostały wstrzymane, zgodnie z MedDay Pharmaceuticals, który sponsorował badanie. „Z wyjątkiem dobrze znanego ryzyka zakłóceń wyników laboratoryjnych prowadzących do potencjalnej błędnej diagnozy lub błędnego leczenia, żadne nowe sygnały bezpieczeństwa nie pojawiły się w badaniach klinicznych”, powiedziała firma.

.