Czterowalentna szczepionka przeciwko rakowi szyjki macicy wywołanemu przez wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) zapobiega dysplazji szyjki macicy wysokiego stopnia (CIN 2/3), rakowi szyjki macicy, zmianom dysplastycznym sromu wysokiego stopnia (VIN 2/3) oraz rozwojowi brodawek zewnętrznych narządów płciowych związanych przyczynowo z HPV typu 6, 11, 16 i 18.
Human papillomavirus (HPV) składa się z kolistych cząsteczek DNA o długości 8000 par zasad, otoczonych 2-molekularnym płaszczem białkowym. Opisano ponad 120 typów, z których tylko 15 uważa się za obarczone wysokim ryzykiem rozwoju raka szyjki macicy.
Cykl rozpoczyna się, gdy cząstki zakaźne docierają przez niewielkie przerwy do warstwy podstawnej nabłonka. Tam przyczepiają się do komórek i wnikają do nich. Sugeruje się, że aby utrzymać infekcję, wirus musi zainfekować nabłonkową komórkę macierzystą.
InfekcjaHPV jest bezobjawowa i większość przypadków ustępuje samoistnie: 70% w ciągu pierwszego roku i 90% w ciągu pierwszych 2 lat, oferując ochronę przed ponowną infekcją w późniejszym okresie. W pozostałym odsetku dochodzi do progresji zmian nowotworowych nabłonka, prowadzących do powstania zmian przedrakowych o niskim stopniu złośliwości, które również w 60% przypadków ustępują samoistnie. W pozostałych przypadkach dochodzi do rozwoju zmian przedrakowych o wysokim stopniu zaawansowania, które nieleczone mogą prowadzić do raka szyjki macicy, którego rozwój trwa 30-40 lat.
HPV jest prawie wyłącznie przenoszony drogą płciową. Częstość jej występowania w populacji kobiet wynosi 10-15% w wieku 30-35 lat na całym świecie, choć z istotnymi różnicami terytorialnymi. W Hiszpanii średnia stopa procentowa w dolnym segmencie wynosi około 3%. W młodszym wieku wskaźniki są wyższe, ale większość z tych obecności wirusów znika spontanicznie, bez pozostawienia następstw, w ciągu pierwszego lub drugiego roku życia.
Szczepionka przeciwko HPV
Szczepionka tetrawalentna jest wskazana w zapobieganiu dysplazji szyjki macicy wysokiego stopnia (CIN 2/3), rakowi szyjki macicy, zmianom dysplastycznym sromu wysokiego stopnia (VIN 2/3) oraz brodawkom zewnętrznych narządów płciowych (condyloma acuminata) związanym przyczynowo z HPV typu 6, 11, 16 i 18.
Najwyższym długoterminowym celem szczepionki przeciwko HPV jest zapobieganie inwazyjnemu rakowi szyjki macicy. Inne związane z tym cele to zapobieganie innym nowotworom związanym z HPV: sromu, pochwy, odbytu i prącia, a także prawdopodobnie jamy ustno-gardłowej. W perspektywie krótko- i średnioterminowej celem jest zapobieganie zmianom prekursorowym raka szyjki macicy, śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy oraz CIN, a zwłaszcza niezbędnej zmianie prekursorowej – CIN 3. Ponadto szczepionka czterowalentna stwarza krótkoterminową możliwość zapobiegania brodawkom/ kłykcinom kończystym narządów płciowych oraz nawracającym brodawczakom układu oddechowego, wywoływanym przez wirusy HPV typu 6 i 11.
Szczepionka czterowalentna zawiera cząstki wirusopodobne (VLP) typów 6, 11, 16 i 18 oraz wykorzystuje sól glinu jako adiuwant. Zalecany schemat szczepienia po zakończeniu badań klinicznych składa się z 3 dawek domięśniowych po 0,5 ml. Druga dawka podawana jest 2 miesiące po pierwszej dawce, a trzecia po 6 miesiącach. Dawka uzupełniająca nie jest konieczna (ryc. 1).
Ryc. 1. Dawkowanie tetrawalentnej szczepionki przeciwko HPV
Szczepionka jest wskazana dla kobiet w wieku 16-26 lat oraz dziewcząt i chłopców w wieku 9-15 lat. Nie oceniano jej skuteczności u mężczyzn.
Mechanizm działania
Szczepionka indukuje powstawanie swoistych przeciwciał, które zakłócają proces przenoszenia wirusa poprzez wiązanie się z HPV i neutralizowanie go w celu uniemożliwienia mu wnikania do komórek nabłonka docelowego.
Niezakaźna rekombinowana szczepionka tetrawalentna jest przygotowana z wysoko oczyszczonych VLP białka kapsydu głównego L1 wirusów HPV typu 6, 11, 16 i 18. VLP nie zawierają wirusowego DNA, nie mogą zakażać komórek, rozmnażać się ani wywoływać chorób. HPV zakaża tylko ludzi, ale badania na zwierzętach z analogami wirusa brodawczaka sugerują, że w skuteczności szczepionek L1 VLP pośredniczy rozwój humoralnej odpowiedzi immunologicznej (ryc. 2).
Fig. 2. Szczepionka symuluje kapsyd wirusa
Z typów HPV obecnych w szczepionce:
- HPV 16 i 18 są odpowiedzialne za około 70% przypadków dysplazji szyjki macicy wysokiego stopnia (CIN 2/3) i gruczolakoraka in situ (AIS) oraz około 70% przypadków dysplazji sromu wysokiego stopnia (VIN 2/3) u młodych kobiet przed menopauzą. HPV 16 i 18 są również odpowiedzialne za większość zmian płaskonabłonkowych pochwy o wysokim stopniu złośliwości (VaIN 2/3). Inne typy HPV, których nie obejmuje szczepionka, są odpowiedzialne za 20-30% pozostałych przypadków CIN 2/3, VIN 2/3 i VaIN 2/3. CIN 3 jest uznawany za bezpośredni prekursor inwazyjnego raka szyjki macicy. VIN 3 jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju raka sromu u młodych kobiet przed menopauzą zakażonych rakotwórczymi typami HPV.
- HPV 6 i 11 są odpowiedzialne za około 90% przypadków brodawek płciowych.
- HPV 6, 11, 16 i 18 są odpowiedzialne za 35-50% przypadków CIN 1 lub dysplazji szyjki macicy niskiego stopnia.
Bezpieczeństwo i skuteczność
Skuteczność szczepionki oceniano w 4 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych II i III fazy wśród łącznie 20 541 kobiet w wieku 16-26 lat, zrekrutowanych i zaszczepionych bez wcześniejszych badań przesiewowych w kierunku obecności zakażenia HPV.
Pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały zmiany chorobowe sromu i pochwy związane z HPV 6, 11, 16 lub 18 (brodawki płciowe, VIN, VaIN) oraz CIN dowolnego stopnia (protokół 013, FUTURE I), CIN 2/3 i AIS związane z HPV 16 lub 18 (protokół 015, FUTURE II), przetrwałe zakażenie związane z HPV 6, 11, 16 lub 18 (protokół 007) oraz przetrwałe zakażenie związane z HPV 16 (protokół 005).
CIN 2/3, dysplazja o nasileniu od umiarkowanego do wysokiego, była stosowana w badaniach klinicznych jako zastępczy marker kliniczny raka szyjki macicy.
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych tylko 0,2% uczestniczek zrezygnowało z udziału w badaniu z powodu działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane były następujące:
- Bardzo często:
– Pyrexia.
– W miejscu wstrzyknięcia: rumień, ból, obrzęk. - Częste:
– W miejscu wstrzyknięcia: krwotok, świąd. - Z częstością mniejszą niż 1% obserwowano:
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: - Bardzo rzadkie:
Skurcz oskrzeli. - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
– Pokrzywka.
Zakażenie HPV jest bezobjawowe i większość przypadków ustępuje samoistnie: 70% w ciągu pierwszego roku i 90% w ciągu pierwszych 2 latSzczepionka indukuje powstawanie swoistych przeciwciał, które zakłócają proces przenoszenia wirusa poprzez wiązanie się z HPV i neutralizowanie go w celu uniemożliwienia mu wnikania do komórek docelowych nabłonka.