W badaniach klinicznych utrata masy ciała o około 5-10% może skutkować zmniejszeniem ryzyka wystąpienia T2D i chorób sercowo-naczyniowych. Leki przeciw otyłości zwiększają prawdopodobieństwo osiągnięcia istotnej klinicznie (≥ 5%) utraty masy ciała, gdy są stosowane jako uzupełnienie interwencji dotyczącej stylu życia. Interwencja farmakologiczna jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych jest wskazana u osób z BMI ≥ 30 lub ≥ 27 kg/m2 z co najmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z otyłością.
Dostępne metody leczenia, obecnie zatwierdzone przez FDA, EMA i w Brazylii, oraz wyniki badań klinicznych opisano poniżej i podsumowano w tabeli 1.
Orlistat
Orlistat, czyli tetrahydrolipstatyna, jest selektywnym inhibitorem lipazy trzustkowej i żołądkowej, zatwierdzonym jako lek przeciw otyłości. Jest on przepisywany doustnie w dawkach terapeutycznych 120 mg trzy razy dziennie (tid) z posiłkami, podawanymi z dobrze zbilansowaną dietą. Jego działanie jest zależne od dawki i hamuje wchłanianie tłuszczów z diety o około 30%, a główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem. Orlistat jest zatwierdzony w USA, Europie i innych krajach, takich jak Brazil.
Dane z opublikowanych badań klinicznych z orlistatem w leczeniu otyłości obejmują 4-letnie, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie 3305 szwedzkich osób z otyłością (badanie XENDOS), w którym orlistat zmniejszył wagę średnio o 2,7 kg. W innym badaniu, 24-tygodniowe prospektywne, randomizowane, pojedyncze badanie ślepej próby między orlistat (120 mg trzy razy dziennie) i placebo w 80 dorosłych osób z otyłością, orlistat wykazały zmniejszenie masy ciała (4,65 kg vs 2,5 kg w placebo), BMI (1,91 kg/m2 vs 0,64 kg/m2), obwód talii (4,84 cm vs 2,00 cm), poziom cholesterolu i LDL, w porównaniu do placebo. Również w metaanalizie 11 badań kontrolowanych placebo, trwających 1 rok, z udziałem 6021 osób z nadwagą lub otyłością, orlistat zmniejszył masę ciała o 2,9%, a liczba pacjentów z 5% i 10% skutecznością placebo w zmniejszaniu masy ciała była o 21% i 12% większa w przypadku orlistatu niż placebo. W tej metaanalizie, orlistat również zmniejszyć ciśnienie krwi, cholesterol LDL i glukozy na czczo u pacjentów z cukrzycą . Skuteczność orlistatu została wykazana w zróżnicowanej grupie osób z otyłością, w tym młodzieży, dorosłych z zespołem metabolicznym, przedcukrzycowych, cukrzyca typu 2 .
Główne działania niepożądane z orlistatem zgłaszane we wszystkich badaniach są żołądkowo-jelitowe. Luźne stolce, oleiste stolce / plamienie, ból brzucha i pilność stolca obserwowano u 15-30% pacjentów leczonych orlistatem i 2-7% w placebo . Orlistat nie miał żadnego negatywnego wpływu na Hb, całkowitą liczbę leukocytów (TLC), kreatyninę w surowicy, SGPT i SGOT. Orlistat okazał się dobrze tolerowanym lekiem przeciw otyłości, który należy stosować dodatkowo do zmiany diety i stylu życia (Tabela 1).
Liraglutyd
Liraglutyd jest długo działającym ludzkim analogiem receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) zatwierdzonym do przewlekłego kontrolowania masy ciała u pacjentów z BMI ≥ 27 kg/m2 i chorobą współistniejącą związaną z masą ciała. Wykazano, że liraglutyd bezpośrednio stymuluje neurony pro-opiomelanokortyny (POMC) oraz hamuje neurony neuropeptydu-Y i peptydu związanego z agenezą w jądrze łukowatym, co prowadzi do zmniejszenia apetytu. Działaniom tym może również towarzyszyć wpływ na inne obszary mózgu, takie jak układ mezolimbiczny, co skutkuje zmniejszeniem sygnałów nagrody wywołanych jedzeniem. Liraglutyd zmienia aktywność mózgu związaną z bardzo pożądanymi sygnałami pokarmowymi .
Liraglutyd jest podawany podskórnie jako roztwór izotoniczny ze szczytowym wchłanianiem po 11 h od wstrzyknięcia i bezwzględną biodostępnością wynoszącą 55%. Utrata masy ciała w przypadku liraglutydu jest zależna od dawki do 3,0 mg raz na dobę (od) i jest spowodowana działaniem podwzgórza w neuronach zaangażowanych w równowagę energetyczną oraz zmniejszeniem apetytu i poboru energii, a nie zwiększeniem wydatku energetycznego. Liraglutyd w dawce 3,0 mg został zatwierdzony do kontroli masy ciała u dorosłych w Stanach Zjednoczonych, Europie i innych krajach, takich jak Brazylia.
W badaniu SCALE Obesity and Pre diabetes, 56-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 3731 osób z nadwagą lub otyłością bez cukrzycy typu 2, pacjenci leczeni liraglutydem stracili średnio 8,4 ± 7,3 kg masy ciała w porównaniu z 2,8 ± 6,5 kg w grupie placebo (różnica – 5,6 kg). W tym badaniu 63,2% pacjentów w grupie otrzymującej liraglutyd straciło co najmniej 5% masy ciała, a 33,1% straciło ponad 10% masy ciała, co było istotne statystycznie w porównaniu z placebo (odpowiednio 27,1% i 10,6%). Również wyniki dotyczące ciśnienia krwi były niższe w grupie otrzymującej liraglutyd, a pomiary stężenia lipidów na czczo, białka C-reaktywnego, inhibitora aktywatora plazminogenu-1 i adiponektyny wykazywały większą poprawę również w grupie otrzymującej liraglutyd w porównaniu z placebo. Liraglutyd (3,0 mg) jest uważany za bezpieczny i jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych okazał się zmniejszać masę ciała w sposób istotny klinicznie i poprawiać kontrolę metaboliczną.
Badanie SCALE Maintenance, randomizowane, 56-tygodniowe badanie kliniczne fazy 3, oceniało skuteczność liraglutydu w dawce 3,0 mg/dobę lub placebo w utrzymaniu utraty masy ciała osiągniętej dzięki diecie niskokalorycznej u osób z nadwagą/otyłością i chorobami współistniejącymi. U 422 pacjentów włączonych do badania nastąpiła średnia utrata masy ciała o 6,0% w okresie początkowym. W 56. tygodniu zmiana masy ciała w stosunku do randomizacji wykazała dodatkową średnią utratę masy ciała o 6,2% w przypadku liraglutydu (w sumie 12,2% utraty masy ciała) i 0,2% w przypadku placebo, z istotną statystycznie różnicą 6,1% (4,6%-7,5%). Utrzymanie utraty masy ciała (≥ 5%) było bardziej wyraźne u pacjentów leczonych liraglutydem niż placebo, zarówno w porównaniu z okresem początkowym (81,4% vs 48,9% w przypadku placebo), jak i randomizacją (50,5% vs 21,8%). W tygodniu 56, po randomizacji, u pacjentów leczonych liraglutydem zaobserwowano znacznie większe spadki BMI, obwodu talii, parametrów glikemii, białka C-reaktywnego o wysokiej czułości i skurczowego ciśnienia krwi.
Rozszerzenie badania SCALE Obesity and Pre-diabetes study , kontynuowało badanie pacjentów przez kolejne 2 lata do 3-letniej oceny, badanie kontrolowane placebo u osób z otyłością lub nadwagą z chorobami współistniejącymi. Oceniano wpływ liraglutydu w dawce 3,0 mg jako dodatku do diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej w opóźnianiu czasu do wystąpienia T2D, a także utratę masy ciała i bezpieczeństwo stosowania przez 3 lata. Wyniki uzyskane u 2210 pacjentów wykazały, że liraglutyd powodował większą utratę masy ciała niż placebo (- 6,1% vs – 1,9%), przy czym szacowana różnica w leczeniu, istotna statystycznie, wynosiła 4,3%. Około 25% pacjentów leczonych liraglutydem i 10% pacjentów otrzymujących placebo straciło więcej niż 10% masy ciała. U pacjentów otrzymujących liraglutyd zaobserwowano znacząco większe zmniejszenie BMI (- 2,4 vs – 0,7 kg/m2), obwodu talii (- 6,9 vs – 3,4 cm), parametrów glikemii (hemoglobina glikowana, glukoza na czczo, insulina na czczo) oraz skurczowego ciśnienia krwi (- 3.2 vs – 0,5 mmHg).
W analizie post hoc 5 randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe liraglutydu w dawce 3,0 mg u 5908 pacjentów w porównaniu z grupą porównawczą (placebo lub orlistat). Pierwszorzędowym wynikiem tej analizy było wystąpienie po raz pierwszy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego bez zgonu lub udaru mózgu bez zgonu, a zdarzenia sercowo-naczyniowe oceniano prospektywnie w trzech badaniach i retrospektywnie w dwóch pozostałych. Wyniki wykazały, że zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u 8 pacjentów leczonych liraglutydem w dawce 3,0 mg (1,54 zdarzenia/1000 osobo-lat) i u 10 pacjentów w grupie porównawczej (3,65 zdarzenia/1000 osobo-lat). Współczynnik zagrożenia wynosił 0,42 (95% CI 0,17-1,08), przy czym liraglutyd nie był związany ze zwiększoną częstością zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z komparatorami. W tej analizie liraglutyd był związany z istotnie zmniejszonym średnim skurczowym i rozkurczowym ciśnieniem krwi w porównaniu z placebo, powracającym do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Wyniki te sugerują brak zwiększonego ryzyka stosowania liraglutydu w dawce 3,0 mg w odniesieniu do bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego oraz możliwe korzyści w populacjach osób z nadwagą/otyłością.
We wszystkich badaniach III fazy SCALE (SCALE Obesity and Pre-diabetes 1 and 3-year assessment, SCALE Maintenance, SCALE Sleep apnea, SCALE Diabetes) najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były nudności, biegunka i zaparcia o przemijającym i łagodnym/umiarkowanym nasileniu, z większą częstością występowania u pacjentów leczonych liraglutydem.
Te obserwacje są zgodne z wynikami badania LEADER, dużego badania testującego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe liraglutydu w dawce 1,8 mg w populacji wysokiego ryzyka T2D, w którym potwierdzono lepszy profil metaboliczny oraz zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i wszystkich przyczyn (Tabela 1).
Lorcaserin hydrochloride
Lorcaserin HCl jest małocząsteczkowym agonistą receptora serotoniny 2C (5-HT2C) wskazanym dla osób z nadwagą lub otyłością jako uzupełnienie diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej oraz z co najmniej jednym schorzeniem współistniejącym związanym z masą ciała (tj. nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, cukrzyca typu 2). Działa wybiórczo na receptory 5-HT w podwzgórzu poprzez stymulację ośrodków sytości, aktywując anoreksygenny szlak POMC, w celu zmniejszenia apetytu. Z funkcjonalnej selektywności 15 razy wyższe powinowactwo do 5-HT2C niż dla receptorów 5-HT2A i 100 razy wyższa selektywność dla 5-HT2C niż dla receptorów 5-HT2B, postrzegane jako korzyść zarówno dla jego skuteczności i bezpieczeństwa, ponieważ jego apetyt-suppressing działa przy jednoczesnym unikaniu skutków sercowo-naczyniowych, które są zwykle w innych nieselektywnych serotoninergicznych leków odchudzających . Powinowactwo wiązania Lorcaserin jest zależne od dawki przy maksymalnej dawce 20 mg/dobę. Lorkaseryna jest dopuszczona do obrotu w USA i innych krajach, takich jak Brazylia (chociaż nie jest sprzedawana w Brazylii).
Test BLOOM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem 3182 dorosłych z otyłością lub nadwagą oceniało utratę masy ciała u pacjentów leczonych lorkaseryną HCl w dawce 10 mg dwa razy na dobę (bid) lub placebo przez 2 lata. Po 1 roku leczenia pacjenci leczeni lorkaseryną HCl stracili średnio 5,8 kg w porównaniu z 2,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo, co odpowiada 47,5% pacjentów otrzymujących lorkaserynę w porównaniu z 20,3% pacjentów otrzymujących placebo, u których spadek masy ciała wynosił ≥ 5%, co jest istotne statystycznie. Około 22% pacjentów w grupie lorkaseryny i 7% pacjentów w grupie placebo osiągnęło utratę masy ciała ≥ 10%, z istotnością statystyczną. Lorkaseryna była ogólnie dobrze tolerowana .
Badanie BLOSSOM było podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem 4008 dorosłych z nadwagą lub otyłością z towarzyszącymi czynnikami ryzyka. Pacjenci byli leczeni lorkaseryną HCl w dawce 10 mg dwa razy na dobę, lorkaseryną HCl w dawce 10 mg raz na dobę lub placebo oprócz poradnictwa dotyczącego diety i ćwiczeń fizycznych przez 1 rok. Pacjenci przyjmujący lorkaserynę dwa razy na dobę stracili 5,8 kg masy ciała (47,2% z ≥ 5% utratą masy ciała), podczas gdy pacjenci przyjmujący lorkaserynę raz na dobę stracili 4,7 kg (40,2% z ≥ 5% utratą masy ciała), a pacjenci przyjmujący placebo stracili 2,9 kg (25% z ≥ 5% utratą masy ciała). Odsetek pacjentów osiągających 10% całkowitą utratę masy ciała wynosił 22,6% w przypadku stosowania lorkaseryny dwa razy na dobę, 17,4% w przypadku stosowania lorkaseryny raz na dobę i 9,7% w przypadku placebo .
Badanie BLOOM-DM było rozszerzeniem badania BLOOM, ale u osób z otyłością i pacjentów z cukrzycą. Do badania włączono 604 dorosłych z otyłością i cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni metforminą, sulfonylomocznikiem lub obiema tymi substancjami i zostali przydzieleni do otrzymywania lorkaseryny HCl w dawce 10 mg dwa razy na dobę, lorkaseryny HCl w dawce 10 mg raz na dobę lub placebo przez 1 rok. Zarejestrowana obserwowana utrata masy ciała wyniosła 5,9 kg w grupie otrzymującej lorkaserynę dwa razy na dobę, 5,6 kg w grupie otrzymującej lorkaserynę raz na dobę i 1,9 kg w grupie placebo. Zgłaszane działania niepożądane były podobne jak w poprzednich badaniach (ból głowy, nudności, ból pleców, zakażenie górnych dróg oddechowych, zawroty głowy i zmęczenie, częstsze u pacjentów otrzymujących lorkaserynę), jednak obserwowano objawową hipoglikemię, która występowała częściej u pacjentów leczonych chlorowodorkiem lorkaseryny (8,4% vs 6,3% w grupie placebo). Nie stwierdzono różnicy w występowaniu walwulopatii pomiędzy grupami zarówno w badaniu BLOOM, jak i BLOSSOOM, jednak w badaniu BLOOM-DM nieistotna statystycznie nowa walwulopatia wystąpiła u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo, u 2,5% otrzymujących lorkasynę raz na dobę i u 2,9% otrzymujących lorkasynę dwa razy na dobę.
Badanie CAMELLIA-TIMI 61 (Cardiovascular and metabolic effects of lorcaserin in overweight and obese patients-thrombolysis in myocardial infarction 61) , randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wielonarodowe badanie zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności i długoterminowego bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego lorkaseryny u pacjentów z nadwagą lub otyłością z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i metabolicznym. Dwanaście tysięcy pacjentów w 8 krajach zostało randomizowanych do otrzymywania lorkaseryny w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 5 lat. Po 1 roku leczenia 38,7% pacjentów w grupie lorkaseryny i 17,4% w grupie placebo miało utratę masy ciała ≥ 5% (p < 0,001). Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu, w okresie obserwacji o medianie 3,3 roku wystąpiły u 2,0% na rok w grupie otrzymującej lorkaserynę i u 2,1% na rok w grupie otrzymującej placebo. Rozszerzone główne zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak niewydolność serca, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub rewaskularyzacja, występowały w 4,1% na rok w grupie otrzymującej lorkaserynę i w 4,2% na rok w grupie placebo. W przypadku czynników ryzyka sercowego (ciśnienie krwi, częstość akcji serca, kontrola glikemii i lipidów) pacjenci leczeni lorkaseryną mieli nieco lepsze wartości niż pacjenci otrzymujący placebo. Zdarzenia niepożądane były podobne w obu grupach, jednak pacjenci w grupie lorkaseryny zgłaszali poważniejsze przypadki hipoglikemii. Ogólne wyniki tego badania sugerowały bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe w dużej populacji wysokiego ryzyka osób z nadwagą lub otyłością (Tabela 1).
Naltrexone hydrochloride/bupropion hydrochloride
Pigułka złożona z naltreksonu i bupropionu jest preparatem o przedłużonym uwalnianiu dwóch leków działających ośrodkowo, składającym się z 8 mg naltreksonu i 90 mg bupropionu. Mechanizm działania naltreksonu-bupropionu polega na połączeniu obu leków. Neurony produkujące pro-opiomelanokortynę w podwzgórzu uwalniają α-hormon stymulujący melanocyty (MSH) i β-endorfinę. α-MSH pośredniczy w anorektycznym działaniu POMC, podczas gdy β-endorfina jest odpowiedzialna za autoinhibicyjne sprzężenie zwrotne, które dezaktywuje efekt anorektyczny. Bupropion może być stosowany do stymulacji neuronów POMC, podczas gdy naltrekson może być stosowany do blokowania autoinhibicyjnego sprzężenia zwrotnego, które jest związane ze spadkiem redukcji masy ciała .
Jest on zatwierdzony w USA i Europie do długoterminowej kontroli masy ciała u pacjentów z otyłością i chorobami współistniejącymi związanymi z otyłością, oprócz ograniczeń kalorycznych i interwencji w zakresie stylu życia. Zalecana całkowita dawka dobowa wynosi 32 mg naltreksonu i 360 mg bupropionu, którą należy rozpocząć od jednej tabletki 8 mg naltreksonu/90 mg bupropionu na dobę, zwiększając ją w ciągu 3 tygodni do dawki podtrzymującej wynoszącej dwie tabletki 8 mg/90 mg dwa razy na dobę. Optymalną dawką jest 32 mg naltreksonu. Na początku leczenia często zgłaszane są nudności, a drgawki, podwyższone ciśnienie krwi lub zawał serca to inne działania niepożądane, które obserwowano .
Cztery badania III fazy oceniały skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji naltrekson-bupropion w porównaniu z placebo, przez 56 tygodni. W badaniu COR-I randomizowano 1742 pacjentów do grupy naltrekson (16 mg/dobę) + bupropion (360 mg/dobę) w preparacie o stałej dawce (NB16), naltrekson (32 mg/dobę) + bupropion (360 mg/dobę) w preparacie o stałej dawce (NB32) lub placebo. Średnia utrata masy ciała wynosiła 4,8% w grupie NB32 i 3,7% w grupie NB16. Utrata masy ciała ≥ 5% wynosiła 48% dla NB32, 39% dla NB16 i 16% dla placebo, z istotną statystycznie różnicą między NB16 i NB32. NB 16 i NB 32 wykazały znaczącą poprawę w zakresie obwodu talii, triglicerydów, stężenia białka C-reaktywnego o wysokiej czułości (hsCRP) i cholesterolu HDL w porównaniu z placebo.
COR-II oceniał 1496 pacjentów przypisanych do grupy NB32 (1001) lub placebo (496) przez 56 tygodni, a wyniki były podobne do COR-I, ze średnim spadkiem masy ciała o 5,2% w przypadku NB32 i spadkiem masy ciała ≥ 5% wynoszącym 50,5% w przypadku NB32 i 17,1% w przypadku placebo. Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym w obu badaniach COR były nudności, które występowały 2-3 razy częściej w grupie leczonej (5,3%-10,5%) w porównaniu z placebo (29,2%-42,3%) i były przemijające w pierwszych tygodniach leczenia. Inne zgłaszane zdarzenia obejmowały ból głowy, zawroty głowy, bezsenność i wymioty. Zaparcie, ból w górnej części brzucha i migrena były zgłaszane jako ciężkie i częstsze w grupie NB .
COR-BMOD oceniał bezpieczeństwo i skuteczność u 793 pacjentów z nadwagą lub otyłością z kontrolowanym nadciśnieniem i (lub) dyslipidemią z lub bez modyfikacji stylu życia przez 56 tygodni. Dzięki modyfikacji stylu życia grupa placebo straciła na wadze więcej niż w poprzednich badaniach – 41,6% pacjentów w grupie placebo straciło na wadze ≥ 5% w porównaniu z 54,3% pacjentów w grupie NB32. U pacjentów z grupy NB32 stwierdzono znaczącą poprawę wartości hsCRP i stężenia glukozy we krwi na czczo. Dwóch pacjentów w grupie NB32 zgłosiło zapalenie pęcherzyka żółciowego jako poważne zdarzenie niepożądane .
W badaniu COR-Diabetes, do którego włączono 505 pacjentów z nadwagą lub otyłością z cukrzycą typu 2, w grupie leczenia NB32 odnotowano zmniejszenie masy ciała o 3,2%, przy czym 44,5% pacjentów z ≥ 5% zmniejszeniem masy ciała w porównaniu z 18,9% w grupie placebo .
Zaobserwowano jeden zgon z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego u pacjenta z grupy NB32 w badaniu COR-I, chociaż ogólnie częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych była niska, 0,2% u pacjentów z grupy NB i 0,3% u pacjentów z grupy placebo .
Inne badanie III fazy (badanie LIGHT ) randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające występowanie głównych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u 8900 pacjentów z nadwagą lub otyłością zwiększonego ryzyka leczonych produktem NB32 lub placebo. Analizy okresowe dla tego badania przeprowadzone po 25% i 50% planowanych zdarzeń wykazały, że iloraz zagrożeń dla MACE nie przekraczał 2,0 dla NB32 w porównaniu z placebo. Jednak badanie to zostało zakończone przedwcześnie i nie można było ocenić noninferiority NB w stosunku do placebo (tab. 1). Opublikowano wyniki jednego badania fazy II i dwóch badań fazy III, w których uzyskano wyniki skuteczności kombinacji fentermina/topiramat. W badaniu EQUATE, badaniu fazy II, oceniano 776 pacjentów randomizowanych do monoterapii fenterminą (7,5 i 15 mg), monoterapii topiramatem (46 i 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 lub placebo przez 28 tygodni. Pacjenci otrzymujący kombinację PHEN/TPM 15/92 i 7,5/46 wykazali większy odsetek utraty masy ciała na koniec badania: 9,2% w PHEN/TPM 15/92, 8,5% w PHEN/TPM 7,5/46, 6,4% w przypadku topiramatu 92 mg, 6,1% w przypadku fenterminy 15 mg i 1,7% w przypadku placebo. Badanie CONQUER, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 3 obejmowało 2487 dorosłych pacjentów z nadwagą lub otyłością w celu oceny wpływu PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 lub placebo na masę ciała i związane z nią choroby współistniejące w ciągu 56 tygodni. Wyniki faworyzowały PHEN/TPM z utratą masy ciała o 8,1 kg w przypadku PHEN/TPM ER 7,5/46 i 10,2 kg w przypadku PHEN/TPM ER 15/92 mg, w porównaniu do 1,4 kg w przypadku placebo, z istotnością statystyczną. Ogółem 62% pacjentów leczonych produktem PHEN/TPM ER 7,5/46 i 70% pacjentów leczonych produktem PHEN/TPM ER 15/92 osiągnęło cel, jakim było zmniejszenie masy ciała o ≥ 5%, w porównaniu z 21% pacjentów otrzymujących placebo. Większość markerów ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak obwód talii, ciśnienie krwi i lipidy, wykazało ogólną znaczącą poprawę. Powszechnie zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były suchość w ustach, parestezje, grypa, infekcje górnych dróg oddechowych, zmiana smaku i bezsenność . Badanie EQUIP było podwójnie ślepym, równoległym badaniem grupowym z udziałem 1267 dorosłych pacjentów z otyłością przydzielonych do PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg lub placebo przez 56 tygodni. We wszystkich grupach leczenia wystąpiło statystycznie istotne zmniejszenie masy ciała na koniec 56 tygodni, odpowiednio 10,9% w przypadku PHEN/TPM ER 15/92 mg, 5,1% w przypadku PHEN/TPM ER 3,75/23 mg i 1,6% w przypadku placebo. Pacjenci leczeni produktem PHEN/TPM ER 15/92 mg wykazali lepsze wyniki w osiąganiu poprawy w zakresie powikłań związanych z otyłością, takich jak stężenie glukozy we krwi na czczo, ciśnienie tętnicze, stężenie cholesterolu i obwód talii. Badanie AQCLAIM, a event-driven, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie oceniające zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z udokumentowaną chorobą sercowo-naczyniową. Badanie to jest w toku, a pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia (zawał serca bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) (Tabela 1). Sibutramina jest β-fenyloetyloaminą lub selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, który zwiększa poziom endogennych katecholamin i działa ośrodkowo w celu zwiększenia sytości. Został on zatwierdzony do kontroli wagi u pacjentów, którzy nie są w stanie schudnąć za pomocą diety i aktywności fizycznej sam. Sibutramina wywołuje sytość i zwiększenie wydatku energetycznego, jednak zwiększa również ciśnienie krwi, tętno, lub obu ze względu na jego sympatykomimetyczne skutki, dlatego nie jest wskazany dla pacjentów z historią choroby sercowo-naczyniowej . Lek został zatwierdzony na rynku amerykańskim w 1997 roku, a w Europie w 2001 roku, jednak ze względu na zwiększoną liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych w 2010 roku został wycofany z rynku w kilku krajach i regionach świata, w tym w Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych. Mimo to lek pozostaje dostępny w Brazylii. W trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sibutramina zmniejszyła masę ciała średnio o 4,6% u 929 osób z nadwagą lub otyłością w ciągu 1 roku. Od 28% do 40% pacjentów osiągnęło zmniejszenie masy ciała o 5% po odjęciu placebo, a od 4% do 27% osiągnęło cel 10%, faworyzując sibutraminę w stosunku do placebo . Randomizowane badanie 224 dorosłych osób z otyłością leczonych samą sibutraminą, sibutraminą + krótką zindywidualizowaną modyfikacją stylu życia, grupową modyfikacją stylu życia samodzielnie lub sibutraminą + grupową modyfikacją stylu życia w ciągu 1 roku wykazało, że więcej masy ciała zostało utracone w przypadku sibutraminy + modyfikacji stylu życia (średnio 12.1 kg) w porównaniu z samą sibutraminą (5,0 kg) . Długoterminowy wpływ leczenia sibutraminą na częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych wśród + 55-letnich dorosłych z nadwagą lub otyłością z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym określono w badaniu SCOUT . Było to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w latach 2003-2009 w 16 krajach na całym świecie (Europa, Ameryka Środkowa, Ameryka Południowa i Australia). U wszystkich 10 744 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymywali sibutraminę lub placebo w połączeniu z programem kontroli masy ciała (dieta i ćwiczenia fizyczne), wymagane było posiadanie historii choroby sercowo-naczyniowej (choroba wieńcowa, udar mózgu lub choroba okluzyjna tętnic obwodowych) i (lub) cukrzyca typu 2 z czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, aktualne palenie tytoniu lub nefropatia cukrzycowa). Średni czas trwania leczenia wynosił 3,4 roku. Po randomizacji pacjenci leczeni sibutraminą wykazywali średnie zmniejszenie masy ciała o 1,7 kg w ciągu 12 miesięcy, podczas gdy pacjenci z grupy placebo wykazywali średnie zwiększenie masy ciała o 0,7 kg. Pacjenci leczeni sibutraminą wykazali większe ryzyko wystąpienia zdarzenia będącego wynikiem głównym (11,4% w porównaniu z 10,0% w grupie placebo, jak również ryzyko zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego (4,1% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo) i udaru mózgu bez skutku śmiertelnego (2,6% w porównaniu z 1,9% w grupie placebo), ale nie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Działania niepożądane najczęściej związane z sibutraminą obejmują bezsenność, nudności, suchość w jamie ustnej i zaparcia. Ponadto, sibutramina została związana z podwyższonym ciśnieniem krwi i tętna, a niektóre zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak tachykardia, nadciśnienie i arytmii. Z tego powodu lek ten nie jest zalecany u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, istniejącą wcześniej chorobą układu sercowo-naczyniowego lub tachykardią i ostatecznie został wycofany z obrotu w kilku krajach w 2010 roku (Tabela 1). .Sibutramina