Introduction
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) jest podkategorią zapalnej choroby jelit (IBD), która powoduje krwawienie z odbytnicy, biegunkę, ból brzucha, łzawienie i gorączkę.1,2 Najczęściej dotyka osób między 15 a 30 rokiem życia, ale może wystąpić w każdej grupie wiekowej i u obu płci.3 Etiologia i patofizjologia WZJG są nadal niejasne i zależą od wielu czynników, takich jak czynniki środowiskowe, genetyczne, reaktywne formy tlenu i zakażenia przewodu pokarmowego.4
Preparaty mesalazyny (Asacol, Pentasa, Salofalk, Mesasal, Claversal) są lekami z wyboru w indukcji i podtrzymywaniu remisji we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego.5 Obecnie w leczeniu WZJG preparatami mesalazyny o opóźnionym uwalnianiu stosuje się polimery wrażliwe na pH, które rozpuszczają się w określonym pH.6 Asacol jest bezsiarczanowym preparatem mesalazyny o opóźnionym uwalnianiu, składającym się z rdzenia kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA) w otoczce z żywicy akrylowej (Eudragit-S). Rozpuszczanie powłoki następuje przy pH 7 lub wyższym, zazwyczaj w dystalnym odcinku jelita cienkiego i okrężnicy.7
Wewnątrzjelitowe pH u pacjentów z aktywnym WZJG może być obniżone do kwaśnych wartości pH, co stwarza możliwość niepełnego rozpuszczenia tabletek o pH-zależnym uwalnianiu i zmniejsza ich skuteczność.2,8 Niskie wchłanianie i oporność na mesalaminę u pacjentów z WZJG wiążą się z pięciokrotnym wzrostem ryzyka zachorowania na raka jelita grubego i obniżeniem jakości życia.4,9 W związku z tym konieczne jest poszukiwanie skutecznych terapii skojarzonych w celu zwiększenia uwalniania 5-ASA u pacjentów z UC, którzy wydalają z kałem nienaruszone tabletki Asacolu.
Dotychczas donoszono, że połączenie mesalaminy i omeprazolu jako inhibitora pompy protonowej (PPI) przyspiesza gojenie się błony śluzowej u pacjentów z UC.10 Pantoprazol również należy do rodziny inhibitorów pompy protonowej, które hamują aktywność enzymu H + – K + – ATP, aby zablokować wydzielanie kwasu żołądkowego i znacznie zwiększyć pH kwasu żołądkowego. Jest on zatwierdzony przez FDA jako lek na receptę i jest szeroko stosowany w leczeniu refluksu żołądkowo-przełykowego i choroby wrzodowej.11
W związku z powyższym, głównym celem naszego badania pilotażowego, które zostało przeprowadzone po raz pierwszy, była ocena możliwej skuteczności pantoprazolu w połączeniu z Asacolem w leczeniu objawów u pacjentów z UC, którzy wydalają z kałem nienaruszone tabletki Asacolu.
Materiały i metody
To badanie kliniczne przeprowadzono u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego UC skierowanych do Imam Reza Hospital (ośrodek referencyjny powiązany z Kermanshah University of Medical Sciences), Kermanshah, zachód Iranu od marca 2017 do grudnia 2017 roku. Kryteria włączenia były definitywne rozpoznanie łagodnego do umiarkowanego UC i, Mayo wynik 4-10 przy zapisie, obecność nienaruszonych tabletek Asacol w stolcu i wiek 18-60 lat. Kryteriami wyłączenia z badania były: stosowanie leków na nadciśnienie tętnicze, współistniejące choroby układowe, ciąża, niepożądane reakcje na Asacol oraz pacjenci z ciężkim UC (wynik w skali Mayo >10). Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną zgodę przed rozpoczęciem badania, a protokół został zatwierdzony przez Komisję Etyki Uniwersytetu Medycznego w Kermanshah (IRCT2017012227761N3).
Na podstawie poprzedniego badania, że podwyższone PH od 1 do 7 może zwiększyć uwalnianie 5-ASA z tabletek Asacol od 70% do 100%,12 przy poziomie ufności 95% i przy mocy 90%, minimalna wymagana wielkość próby wynosiła 25 uczestników, która została zwiększona do 30, aby umożliwić dropouts.
Uczestników badania zdiagnozowano wrzodziejące zapalenie jelita grubego na podstawie kryteriów klinicznych, histologicznych, radiologicznych i kolonoskopowych. U pacjentów w wywiadzie występowało wydalanie w stolcu nienaruszonych tabletek Asacolu. Uczestnicy otrzymywali 2-tygodniowy kurs doustnego Asacolu (0,4-0,8 g/d) trzy razy dziennie plus pantoprazol 40 g/d raz dziennie. Charakterystyka demograficzna pacjentów została zebrana za pomocą wywiadów. Ponadto obliczano wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI), dzieląc masę ciała (w kilogramach) przez kwadrat wzrostu (w metrach). Wszyscy pacjenci zostali poproszeni o odnotowanie częstotliwości oddawania stolca, widocznej krwi oraz nienaruszonych tabletek Asacolu w stolcu.
Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą oprogramowania SPSS v.16. Dla zmiennych ciągłych obliczono średnią i odchylenie standardowe. Zmienne kategoryczne wyrażono jako częstości i procenty. Do porównania zmiennych ciągłych u pacjentów przed i po leczeniu pantoprazolem użyto testu Wilcoxona, a porównania zmiennych kategorycznych przeprowadzono za pomocą testu McNemara. Wartość P < 0,005 uznano za istotną statystycznie.
Wyniki
Z 30 pacjentów, 11 (36,7%) było mężczyznami, a 19 (63,3%) kobietami. Wiek uczestników badania wynosił od 18 do 59 lat, a średnia wieku 40,9±11,04 lat. Wskaźnik BMI pacjentów wahał się od 19,48 do 29,34 (średnia ± sd; 25,46 ± 2,55). Podczas gdy BMI w przedziale 18,5-24,9 i powyżej 25 uważane jest za zdrowe i odpowiednio za otyłe lub z nadwagą. Stwierdzono istotną różnicę w częstości oddawania stolca przed i po leczeniu pantoprazolem (średnia ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5± 0,5; P<0,001). Jednoczesne podawanie pantoprazolu istotnie zmniejszyło widoczność krwi w stolcu (100%; P<0,001). Stwierdzono istotną różnicę w częstości oddawania stolca (liczba dziennych stolców) przed i po leczeniu pantoprazolem (średnia ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5± 0,5; P<0,001). Podawanie pantoprazolu zmniejszyło również statystycznie widoczną krew w stolcu (100%; P<0,001). Stwierdzono istotną różnicę w częstości oddawania stolca przed i po leczeniu pantoprazolem u chorych na WZJG z prawidłowym BMI oraz u osób z otyłością lub nadwagą, odpowiednio średnia ± sd, 6± 1,11 vs 1,66± 0,5 i 6,09± 1,04 vs 1,42± 0,5. Żaden z pacjentów nie zgłaszał obecności nienaruszonych tabletek Asacolu w stolcu po leczeniu pantoprazolem. Charakterystykę demograficzną i kliniczną 30 pacjentów z UC przed i po leczeniu pantoprazolem podsumowano w tabeli 1.
 |
Table 1 Demographic and Clinical Characteristics of 30 Patients with UC Following Treatment with Pantoprazole |
Discussion
Ponad 1,5 mln i 2 mln osób cierpi na UC odpowiednio w Ameryce Północnej i Europie. W latach 1990-2016 w Iranie wykryto około 4,98-7,71 nowych przypadków UC na 100 000 mieszkańców.13-15 W naszym badaniu, w odniesieniu do charakterystyki klinicznej pacjentów, podawanie pantoprazolu wiązało się z poprawą krwawienia z odbytu, częstości oddawania stolca i ogólnego samopoczucia. Wyniki te przemawiają za hipotezowanym ochronnym działaniem Asacolu w połączeniu z pantoprazolem, na objawy u pacjentów z UC. W badaniach in vivo wykazano, że IPP mają działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne, antymutagenne i zapobiegające kancerogenezie wywołanej zapaleniem jelita grubego.16,17 Jednak skuteczność terapeutyczna pantoprazolu może nie wynikać wyłącznie z jego właściwości przeciwzapalnych.
Preparaty mesalazyny są lekami z wyboru w leczeniu WZJG. Są one uwalniane przy zasadowym pH w celu dostarczenia kwasu 5-aminosalicylowego do jelita grubego.18 Zaletami systemów dostarczania leków do jelita grubego są zbliżone do normalnego pH i dłuższy czas tranzytu.19 Jednak podczas gdy pH w świetle okrężnicy waha się od pH 6,8 do 7,2 (okrężnica proksymalna do dystalnej), u pacjentów z aktywnym UC może się ono znacznie różnić i wynosić od pH 5,5 do 2,3.20 Raimundo i wsp. odnotowali obniżenie pH w świetle okrężnicy do mniej niż 4,7 u pacjentów z UC.21 W kolejnym, niedawno przeprowadzonym badaniu Fallingborg i wsp. stwierdzili obniżenie pH światła jelita grubego (w zakresie od pH 2,3 do 3,4) u trzech z sześciu pacjentów z aktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.22
W badaniu przeprowadzonym przez Abinusawa i wsp. podczas gdy preparaty Asacol nie uwalniały 5-ASA przy pH 6,0, całkowite uwolnienie 5-ASA z preparatów Asacol MR i Asacol HD obserwowano przy pH 6,8 odpowiednio po 4 i 2 godzinach.23 Dlatego zmiany pH mogą wpływać na uwalnianie związków z powłok uwalniających w zależności od pH, co może skutkować wydaleniem nienaruszonego Asacolu w stolcu. Zakwaszenie jelita grubego w WZJG jest częściowo spowodowane zmniejszonym wydzielaniem wodorowęglanów przez błonę śluzową, zwiększonym wytwarzaniem mleczanu przez błonę śluzową i bakterie, upośledzonym wchłanianiem i metabolizmem krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych.8 W związku z tym, z powodu zmniejszonego pH w świetle jelita grubego u pacjentów z UC, konieczne jest poszukiwanie skutecznych terapii skojarzonych w celu zwiększenia uwalniania 5-ASA u pacjentów, którzy wydalają nienaruszone tabletki Asacolu z kałem.
Pantoprazol, podobnie jak inne inhibitory pompy protonowej, jest najsilniejszym środkiem hamującym wydzielanie kwasu żołądkowego ze względu na zdolność do hamowania pompy protonowej H+-K+- ATPazy.11 Dlatego jeden z ważnych mechanizmów działania pantoprazolu w leczeniu WZJG jest prawdopodobnie związany z hamowaniem wydzielania kwasu, co prowadzi do znacznego zwiększenia pH w żołądku i uwalniania 5-ASA z preparatów zależnych od pH w zasadowym środowisku żołądka.
W niedawno przeprowadzonym badaniu klinicznym stwierdzono, że jednoczesne stosowanie mesalazyny i omeprazolu w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nie tylko znacznie zwiększyło efekt terapeutyczny w porównaniu z grupą kontrolną, ale także skróciło czas ustępowania objawów zapalenia jelita grubego i zmniejszyło częstość nawrotów po leczeniu.10 Badacze sugerowali, że możliwy mechanizm działania omeprazolu w leczeniu WZJG może być związany z właściwościami fizykochemicznymi omeprazolu, który jest podobny do metronidazolu. Wiltink i wsp. badali jednak wpływ famotydyny jako H2-antagonisty na wchłanianie różnych preparatów mesalaminy (Asacol, Salofalk i Pentasa) na podstawie oznaczania acetylmesalazyny w moczu i ostatecznie autorzy nieoczekiwanie zaobserwowali mniejsze wchłanianie Asacolu w połączeniu z famotydyną24.
Pantoprazol może być jednak skuteczniejszy niż omeprazol u chorych na WZJG ze względu na większą dostępność biologiczną i dłuższy okres półtrwania eliminacji z osocza (godziny).25 W badaniach farmakodynamicznych omeprazolu wykazano tendencję wzrostową w kierunku reaktywności z niektórymi lekami. Dlatego stosowanie pantoprazolu, IPP o niskim potencjale hamowania CYP2C19, może być uważane za bezpieczniejszą opcję leczenia.26 Ponadto w niektórych badaniach wykazano aktywność przeciwdrobnoustrojową IPP wobec kilku gatunków patogenów klinicznych, takich jak Heliobacter pylori, Acinetobacter baumannii, poprzez przyspieszanie naprawy błony śluzowej.27,28
Według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie dotyczące stosowania pantoprazolu, inhibitora pompy protonowej, w leczeniu WZJG. Pomimo swoich mocnych stron, nasze badanie miało ograniczenia. Liczba pacjentów z UC była zbyt mała i nie było grupy kontrolnej. Co więcej, czas obserwacji nie był wystarczająco długi, aby ocenić długoterminowe efekty i powikłania. Do wyjaśnienia skuteczności pantoprazolu u chorych na WZJG potrzebne są większe badania uwzględniające więcej parametrów. Obecne wyniki sugerują, że pantoprazol w połączeniu z Asacolem może być nową strategią terapeutyczną, która może zapobiegać postępowi WZJG u pacjentów wydalających z kałem nienaruszone tabletki Asacolu.