PMC

GENETYKA, EKONOMIKA I ZDROWIE PUBLICZNE

Nie widzimy żadnego zasadniczego powodu, dla którego tego podejścia nie można by powielić w innych warunkach (patrz ramka na tej stronie). Koszty genotypowania szybko maleją, a przemysł wkrótce dostarczy „genom za 1000 dolarów”, który kosztuje mniej niż wiele rutynowych badań diagnostycznych i znacznie mniej niż nowy wózek inwalidzki.34 Według najnowszych wytycznych,35 standardowa ocena diagnostyczna dziecka z niespecyficznym globalnym opóźnieniem rozwojowym kosztuje od 10 000 do 20 000 dolarów (tabela dostępna jako dodatek do internetowej wersji tego artykułu pod adresem http://www.ajph.org). Każdego roku inwestujemy równowartość zaledwie 2 takich badań – około 35 000 $ – w badania molekularne wykorzystywane do mapowania i opracowywania testów dla 5 do 16 nowych alleli patogennych. Przystosowując tanią analizę krzywej topnienia (50 USD za badanie, czas realizacji 4 godziny)32 do wykrywania tych stanów, eliminujemy około 700 000 USD niepotrzebnych badań diagnostycznych rocznie.

Ale chociaż usługi genotypowania zwiększają koszty operacyjne w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej, koszt ignorancji jest bardziej stromy. Niemowlęta z niewykrytą chorobą genetyczną nie znikają z systemu medycznego; rozwijają się u nich niepełnosprawność i choroby przewlekłe, a także wymagają znacznych zasobów medycznych. Ogólna oszczędność kosztów zależy od większych inwestycji w niektóre usługi (np. diagnostykę molekularną i infrastrukturę podstawowej opieki zdrowotnej) w celu zmniejszenia zapotrzebowania na inne (hospitalizację i opiekę przewlekłą).

W hrabstwie Lancaster w Pensylwanii prewencyjna medycyna genomowa ma wymierny wpływ na zdrowie publiczne: spośród 110 zaburzeń genetycznych, którymi zajmuje się klinika, 41% można obecnie zdecydowanie leczyć. W przypadku dodatkowych 36%, świadoma opieka medyczna pozwala dzieciom mniej cierpieć i żyć bardziej niezależnie. Nasze wydatki operacyjne w wysokości 1,5 miliona dolarów oszczędzają społeczności Plain od 20 do 25 milionów dolarów w łącznych kosztach medycznych każdego roku (około 12 000 dolarów na pacjenta rocznie). Pozwalając na pewną niepewność w takich szacunkach, wniosek jest prosty: nauki genomiczne mogą być stosowane w ustawieniach społeczności, aby zapewnić lepszą opiekę zdrowotną za niższe koszty, ale wymaga to zrównoważenia nauki o odkryciach z nauką o wdrażaniu.36-38

Systemy opieki medycznej, które pozwalają klinicystom i biologom molekularnym pracować obok siebie w odpowiedniej skali, zajmując się przede wszystkim opieką nad pacjentami,39 są środkiem do zapewnienia, że przystępne metody oparte na genach staną się trwałą siłą w praktyce medycznej.16,40-42 Krytycy, którzy twierdzą, że czynniki społeczne i kulturowe dyktują, co stanowi „odpowiednią technologię” w każdym konkretnym otoczeniu43,44 powinni pamiętać, że osoby urodzone z poważnymi zmianami genetycznymi są ofiarami przypadku i powinny mieć preferencyjne roszczenia do praktycznych korzyści postępu naukowego (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

Populacje Old Order Amish i Mennonite (Plain) w Pensylwanii wywodzą się od szwajcarskich anabaptystycznych imigrantów, którzy przybyli do Nowego Świata na początku XVIII wieku, uciekając przed dwoma wiekami gwałtownych prześladowań religijnych. Rozproszyli się w wielu małych endogamicznych osad rolniczych w całej Ameryce Północnej i uniknęli nowoczesnych sposobów, w tym ubezpieczenia medycznego. Ich zagrożenia dla zdrowia są głęboko zakorzenione w tej historii: wąskie gardła populacji i dryf genetyczny doprowadziły do szczególnej dystrybucji patogennych alleli wśród osad północnoamerykańskich, które spowodowały wiele indywidualnych i zbiorowych cierpień w ciągu ostatnich 2 stuleci, spotęgowanych przez słaby dostęp do opartego na rynku amerykańskiego systemu opieki zdrowotnej.

W 1989 roku założyliśmy niedochodową Klinikę dla Dzieci Specjalnych (rycina A, dostępna jako suplement do internetowej wersji tego artykułu pod adresem http://www.ajph.org), aby opiekować się dziećmi z Plain z zaburzeniami genetycznymi. Podstawowe cele naszej praktyki było zidentyfikowanie regionalnych genetycznych przyczyn niepełnosprawności i choroby dzieci, wykorzystanie technologii w dziedzinie do diagnozowania i leczenia ich, i uczynić opiekę dostępne i przystępne. Klinika zyskała wsparcie lokalnych społeczności anabaptystów, którzy zaczęli postrzegać ją jako cenną inwestycję w ich dzieci; zapewnili przywództwo i wsparcie finansowe dla charytatywnej inicjatywy regionalnej opieki zdrowotnej, zasadniczo różniącej się od nastawionego na zysk amerykańskiego rynku opieki zdrowotnej. Spośród naszych pacjentów 95% jest nieubezpieczonych, a klinika nie otrzymuje żadnych państwowych ani federalnych pieniędzy. W 2010 roku wydaliśmy 1,5 miliona dolarów, zapewniając kompleksową opiekę medyczną 1877 pacjentom (799 dolarów na pacjenta) i oferując na miejscu badania molekularne dla 103 różnych alleli patogennych.

Opłaty pokrywają jedną trzecią budżetu. Dodatkową jedną trzecią stanowią datki indywidualnych darczyńców, z których wielu decyduje się na zachowanie anonimowości. Jedna trzecia budżetu jest zbierana poprzez 4 coroczne aukcje kołder organizowane przez ludzi z Plain. Największa z nich, obchodząca 20. rocznicę w Leola, w Pensylwanii, zebrała 310 000 dolarów w ciągu 9 godzin dzięki sprzedaży podarowanych kołder, mebli, domowego jedzenia i produktów rolnych. Dla porównania, 2010 wydatki medyczne dla populacji USA był $ 8344 na osobę, z których połowa została wypłacona przez państwo i rządy federalne, a reszta podzielona około równo między pacjentów i ubezpieczycieli prywatnych.

Genetyczne wąskie gardła istnieją w arabskich i izraelskich narodów, krajów nordyckich, Indii i innych części Azji, niektórych afrykańskich i latynoamerykańskich subpopulacji i wśród rdzennych Amerykanów, First Nations, i innych rdzennych mieszkańców. Każda z tych populacji będzie charakteryzować się szczególną konstelacją genetycznych zagrożeń chorobowych, a zrozumienie tej różnorodności jest kluczem do skutecznych inicjatyw w zakresie zdrowia publicznego. Projekty genotypowania ukierunkowane na zdrowie publiczne są już realizowane w Meksyku, Indiach i Tajlandii. W tych zróżnicowanych populacjach genomika musi być zintegrowana z praktyką medyczną w gęstej matrycy regionalnych szczegółów ekonomicznych i faktów klinicznych. Niejasne lub nieokreślone informacje kliniczne często ograniczają przydatność dużych badań asocjacyjnych obejmujących cały genom w „populacji ogólnej”. Problem ten pojawia się naturalnie w systemie, który oddziela ludzi, którzy dokonują obserwacji klinicznych i zapewniają opiekę, od tych, którzy tworzą dane genetyczne. W ważnym sensie jest to sedno problemu. Wiele poziomów ludzkiej organizacji – struktura genetyczna, przybliżone warunki środowiskowe, fizjologia, ekonomia i kultura – są nierozłączne w celu zrozumienia i leczenia choroby.

Regionalne lub populacyjne inicjatywy mające na celu kontrolę chorób genetycznych powinny informować o szerszym zakresie badań nad genomiką człowieka. W ciągu ostatniej dekady nasze podejście przyciągnęło uwagę badaczy z innych miejsc. Wielu współpracujących klinicystów i naukowców jest zainteresowanych tym, jak „mała” nauka może informować o podstawowych problemach w biologii i kierować „dużą” genomiką w kierunkach przydatnych klinicznie. Historia CNTNAP2 stanowi jeden z takich przykładów. W 2006 roku współpracowaliśmy z Translational Genomics Research Institute (http://www.tgen.org/) w celu zidentyfikowania homozygotycznej zmiany ramki 3709delG w eksonie 22 CNTNAP2 w grupie blisko spokrewnionych dzieci Amiszów, które miały złożoną padaczkę częściową i autyzm. Kolejne badania zidentyfikowały warianty CNTNAP2 u pacjentów spoza Amiszów na całym świecie, u których występowały różne objawy kliniczne, w tym autyzm idiopatyczny, padaczka, zaburzenia językowe i schizofrenia. Odkrycia te zapoczątkowały badania nad funkcją CNTNAP2 podczas rozwoju ludzkiego mózgu i zidentyfikowały jego rolę w łączności płatów czołowych i modulacji FOXP2, krytycznego białka w ewolucji języka.

Badania wielu innych chorób mendlowskich i „złożonych” (np. depresja, otyłość, cukrzyca typu 2) będą prawdopodobnie wzbogacone przez ukierunkowane badania regionalne. Te wspólne warunki wynikają z interakcji między wieloma wariantami genów w połączeniu z czynnikami epigenetycznymi, środowiskowymi i stochastycznymi. Odkrycie rzadkich, wysoce penetrujących alleli wśród małych grup społecznych może być kluczem do wykrycia ich podstawowych podstaw genetycznych. Niedawno rozpoczęliśmy wspólne badania genetyczne choroby dwubiegunowej, zaburzeń uwagi i dużej depresji w populacjach równinnych Pensylwanii i nawiązaliśmy współpracę z Broad Institute (http://www.broadinstitute.org) w celu określenia, w jaki sposób technologie głębokiego sekwencjonowania mogą być skutecznie stosowane w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej.

Przed powstaniem Kliniki dla Dzieci Specjalnych, równinne dzieci z chorobą syropu klonowego, kwasicą glutarową typu 1 i innymi złożonymi zaburzeniami genetycznymi miały fragmentaryczną opiekę, która była kosztowna i nieskuteczna; rodzice byli niewykształceni na temat zarządzania domem, podróżowali 100 mil lub więcej podczas nagłych wypadków medycznych i płacili gotówką za usługi w stawkach 3- do 4-krotności standardowego zwrotu kosztów Medicaid. Śmiertelność dzieci z powodu choroby moczu wywołanej syropem klonowym wynosiła 39%, a 94% dzieci Amiszów z kwasicą glutarową typu 1 było całkowicie niepełnosprawnych z powodu udarów metabolicznych przed ukończeniem 2 roku życia. Przed 1989, Mennonici urodzeni z chorobą syropu klonowego przybyli w stanie krytycznym do regionalnych ośrodków pediatrycznych, gdzie przebywali średnio 12 tygodni. Te hospitalizacje kosztowały 50 000 dolarów lub więcej. Spośród 61% pacjentów, którzy przeżyli dzieciństwo, większość była umiarkowanie lub poważnie niepełnosprawna. Poza okresem niemowlęcym każdy pacjent był hospitalizowany około raz w roku przez 7 dni, co dziś kosztowałoby średnio 8000 $ dziennie (zakres = 1000 $ – 38 000 $ dziennie).

Od 1989 roku zarządzaliśmy chorobą Mennonite maple syrup urine u 68 pacjentów wzdłużnie od okresu noworodkowego. Połowa z nich była ukierunkowana z powodu pozytywnego wywiadu rodzinnego lub testów na nosicielstwo i zdiagnozowana na miejscu między 12 a 24 godziną życia; wszystkie te dzieci przeszły bezpiecznie w domu. Pozostałe zostały zdiagnozowane przez badania przesiewowe noworodków i hospitalizowane przez średnio 5 dni.

Klinika opracowała przystępne cenowo testy aminokwasowe na miejscu, domowe protokoły dni zdrowia i choroby oraz awaryjne rozwiązanie pozajelitowe na żądanie, tak aby północno-wschodni Mennonici urodzeni dzisiaj z chorobą moczu syropu klonowego mogli oczekiwać, że dorastają zdrowi (rysunek B, dostępny jako dodatek do wersji online tego artykułu na stronie http://www.ajph.org).

Obserwujemy z pierwszej ręki, dlaczego praktyka pediatryczna jest tak ważnym miejscem do gromadzenia i stosowania naszej rosnącej wiedzy o genetyce człowieka; tutaj możemy najlepiej wykorzystać jej moc zapobiegawczą. Podobnie jak w przypadku choroby syropu klonowego i kwasicy glutarowej typu 1, około połowa zaburzeń genetycznych, którymi się zajmujemy, może powodować poważną niepełnosprawność, a wiele z nich jest uleczalnych. Klinika dla Dzieci Specjalnych inwestuje duże środki w badania i metody mające na celu wykrycie niemowląt, które są genetycznie zagrożone, zanim rozwiną uraz mózgu.

Niewielu próbowało określić wartość dolara dla tego typu strategii, ale w 2004 roku Centers for Disease Control and Prevention oszacowało koszty całego życia, w tym koszty związane z opieką medyczną, urządzeniami wspomagającymi, transportem, edukacją specjalną i utraconą produktywnością osób niepełnosprawnych i ich opiekunów, związane z rozpoznaniem upośledzenia umysłowego, porażenia mózgowego, utraty słuchu i upośledzenia wzroku. Skorygowane o wskaźnik inflacji medycznej wynoszący 6,1%, wahały się od 630 000 USD (utrata słuchu) do 1 530 000 USD (upośledzenie umysłowe) na całe życie. Szacunki te wskazują, że zapobieganie poważnej niepełnosprawności neurologicznej u około 200 dzieci w ciągu 20-letniej historii kliniki oszczędziło społeczności Plain około 270 milionów dolarów związanych z tym kosztów. Skumulowany koszt operacyjny kliniki w tym samym okresie wyniósł 18,3 miliona dolarów.

Chłopiec amiszów z poważnym opóźnieniem psychoruchowym i zatrzymanym wzrostem mózgu (rysunek C, dostępny jako dodatek do wersji online tego artykułu na stronie http://www.ajph.org) pozostał bez diagnozy po obszernej pracy w trzecim centrum. Następnie zidentyfikowaliśmy homozygotyczną mutację w genie MTHFR (c.1129C > T), który koduje reduktazę 5,10-metylenotetrahydrofolianu, i stwierdziliśmy 30% częstość nosicielstwa tego allelu w osadzie amiszów w hrabstwie Somerset. We współpracy z Laboratorium Badań Przesiewowych Pediatrix opracowaliśmy metodę łańcuchowej reakcji polimerazy w czasie rzeczywistym do wykrywania allelu MTHFR c.1129C > T w wysuszonych plamkach krwi z bibuły filtracyjnej. Pierwsze dziecko zdiagnozowane za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym było siostrą probanta (po prawej), rozpoczęło terapię w drugim tygodniu życia i miało prawidłowy wzrost i rozwój mózgu w ciągu 4 lat obserwacji.