Review
Methods
W dniu 06/02/2018 przeprowadzono kompleksowe wyszukiwanie literatury w artykułach opublikowanych po 2012 roku przy użyciu terminów MeSH, terminów Emtree i słów kluczowych w następujących pięciu bazach danych (PubMed/Medline, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library, Thomas Reuters/Web of Science i ClinicalTrials.gov). Wyniki wyszukiwania nie były ograniczone do żadnego obszaru geograficznego. W wyniku przeszukiwania literatury zidentyfikowano łącznie 390 artykułów.
Do badania włączono badania spełniające następujące kryteria: (1) badania badające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania schematów opartych na bortezomibie w populacji chorych na LCMM; (2) badania, w których uzyskano ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) lub bardzo dobrą odpowiedź częściową lub lepszą (≥VGPR); (3) badania koncentrujące się na schematach prezentacji klinicznej, rzadkościach klinicznych i monitorowaniu choroby w populacji chorych na LCMM. Uwzględniono tylko badania w języku angielskim. Jeśli dla danego badania dostępnych było wiele publikacji, uwzględniono artykuł z najnowszą datą publikacji.
Dwóch niezależnych recenzentów (AR, MNM) wstępnie przeanalizowało wszystkie wyszukane tytuły i streszczenia pod kątem istotności. Ten sam protokół został użyty do sprawdzenia pełnego tekstu artykułów. Wszelkie konflikty były rozwiązywane w drodze dyskusji. Po szczegółowej selekcji uwzględniono sześć badań obejmujących łącznie 1054 pacjentów z LCMM.
Jeden autor (AR) wyodrębnił dane, które następnie zostały przeanalizowane przez drugiego autora (MNM). Analizie poddano następujące zmienne: autor, rok, projekt badania, liczba uczestników (grupa interwencyjna), mediana wieku, schemat leczenia bortezomibem, dawkowanie, ORR, całkowita odpowiedź (CR), VGPR, częściowa odpowiedź (PR), OS, PFS, działania niepożądane ≥ stopnia 3, 4, objawy w momencie początkowej prezentacji, objawy w momencie progresji choroby, monitorowanie choroby za pomocą elektroforezy białek moczu (UPEP), poziom wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (sFLC) oraz stosunek sFLC. Jeśli pożądane dane nie zostały przedstawione w badaniu, dokumentowaliśmy je jako nieokreślone (NS). Dane numeryczne i kategoryczne podsumowaliśmy za pomocą analizy statystycznej.
Wyniki
W podobnym badaniu Bradwell i wsp. obejmującym 224 pacjentów, 82 pacjentów oceniono w obserwacji po chemioterapii z zastosowaniem winkrystyny, doksorubicyny i melphalanu w dużej dawce. CR była widziana w 26 (31,7%) pacjentach wskazanych przez normalne poziomy uFLC w porównaniu z tylko dziewięcioma (10,9%) pacjentami przez ich normalne poziomy sFLC, wskazując na fałszywie negatywne wyniki z uFLC w porównaniu z sFLC .
Dyskusja
Szpikielak wielopostaciowy łańcuchów lekkich jest trzecim najczęstszym typem MM i niesie ponure rokowanie. Komórki plazmatyczne w LCMM różnią się w ich morfologicznej prezentacji od stopnia dojrzałości do stopnia anaplazji. W rzadkich przypadkach obserwuje się również morfologię przypominającą pierścień sygnetowy, charakteryzującą się pojedynczą dużą wakuolą cytoplazmatyczną z ekscentrycznym, spłaszczonym jądrem. Auer rod-like inkluzje wewnątrz komórek plazmatycznych, szczególnie w LCMM zostały również zgłoszone .
W pacjentów zdiagnozowanych z LCMM, najczęstsze oznaki i objawy przy prezentacji choroby były bóle kości, osłabienie i niewydolność nerek. Lityczne zmiany kostne, wysięk opłucnowy, EMD, niedokrwistość i hiperkalcemia były powikłaniami obserwowanymi w miarę postępu choroby. U jednego pacjenta wystąpił również zespół POEMS (tab. 1). Wyniki te są podobne do obserwowanych w innych typach MM opisanych przez Rajikumar i wsp. (2016) . Jednak zajęcie nerek jest obserwowane częściej w LCMM w porównaniu z innymi typami MM (Tabela 1) .
Choroba nerek w MM jest powszechnie spowodowana krążącymi immunoglobulinami i FLCs skutkującymi nefropatią kanalikową, znaną jako nefropatia odlewowa szpiczaka (MCN) . MCN charakteryzuje się krystalicznym odkładaniem i następowym wytrącaniem monoklonalnych FLC albo κ albo λ w obrębie kanalików dystalnych. Najczęściej MCN występuje, gdy poziom FLC w surowicy wzrasta powyżej 100 mg/dl, a poziom FLC poniżej 70 mg/dl jest bardzo rzadki. Wysokie stężenia FLC w kanaliku proksymalnym nerki przekraczają zdolność reabsorpcji, w wyniku czego FLC przechodzą do pętli Henlego, gdzie wiążą się z białkiem Tamm-Horsfalla, co w konsekwencji prowadzi do tworzenia się odlewów w kanalikach dystalnych. Histologicznie, wewnątrztubularne odlewy łańcuchów lekkich o twardym i popękanym wyglądzie są widoczne wewnątrzkomórkowo w obrębie kanalików dystalnych i przewodów zbiorczych. Komórki jednojądrowe są rekrutowane w celu usunięcia odlewów łańcuchów lekkich, co prowadzi do reakcji olbrzymiokomórkowej wokół odlewów. Bardzo rzadko dochodzi do odkładania i krystalizacji FLC w obrębie kanalików proksymalnych, co znane jest jako proksymalna tubulopatia łańcuchów lekkich (LCPT). Sporadycznie, odkładanie FLC występuje w histiocytach śródmiąższowych, co skutkuje histiocytozą gromadzącą kryształy (CSH). W LCPT i CSH, FLC są typowe dla typu κ i posiadają pewne wrodzone właściwości chemiczne, które chronią je przed degeneracją proteolityczną, promując w ten sposób agregację i krystalizację. Ostatnio do spektrum histologicznego LCPT włączono morfologię niekrystaliczną. W cytoplazmie komórek kanalików proksymalnych widoczne są wakuole lub ziarnistości o morfologii niekrystalicznej. Od momentu wykonania biopsji nerki mediana przeżycia jest krótsza w przypadku morfologii niekrystalicznej (64 miesiące ± 17,8) w porównaniu z morfologią krystaliczną LCPT (135 miesięcy ± 5,5), natomiast rokowanie w przypadku CSH pozostaje niejasne. Jednoczesne występowanie wszystkich trzech postaci histologicznych (MCN, LCPT i CSH) u pacjenta z MM jest rzadkością kliniczną.
Rzadką, ale bardzo poważną chorobą towarzyszącą LCMM jest układowa amyloidoza łańcuchów lekkich AL. Obserwuje się ją tylko w 5%-10% przypadków LCMM. Duże ilości monoklonalnych łańcuchów lekkich produkowanych przez komórki plazmatyczne agregują w tkankach w postaci nierozpuszczalnych fibryli, które tworzą amyloid. Pod mikroskopem świetlnym z użyciem barwnika czerwieni Kongo widoczne są zwykle jednorodne czerwone złogi, które w świetle spolaryzowanym wykazują jabłkowo-zieloną dwójłomność. U pacjentów z amyloidozą AL może wystąpić zajęcie każdego narządu z wyjątkiem mózgu, ale najczęściej zajęte są serce i nerki. Zajęcie skóry, szczególnie bolesne zmiany sklerotyczne na kończynach, występuje tylko u 25% pacjentów. Liczba zajętych narządów zwykle decyduje o rokowaniu u tych pacjentów. Zajęcie więcej niż dwóch narządów zwykle wskazuje na złe rokowanie. Bez leczenia mediana przeżycia szacowana jest na około 13 miesięcy .
Inne rzadkie objawy kliniczne u pacjentów z LCMM obejmują plasmacytomę wątroby prezentującą się jako zmiana guzkowa, żółtaczka i ból w prawym podżebrzu. Pojedyncze lub mnogie zmiany zajmujące przestrzeń, hepatomegalia, zewnątrzwątrobowa niedrożność dróg żółciowych i wodobrzusze mogą być obserwowane w przypadku agresywnej choroby, która wiąże się z bardzo złym wynikiem, nawet przy agresywnym postępowaniu. Innym rzadkim przypadkiem jest nadtwardówkowy guz plazmocytoidalny na tle LCMM, objawiający się strzelającym bólem pleców, patologicznym złamaniem kręgów i utratą masy ciała. Zajęcie węzłów chłonnych śródpiersia na tle podwójnego LCMM (tj. z komórkami dodatnimi zarówno dla łańcuchów lekkich lambda, jak i kappa) jest również bardzo rzadką postacią kliniczną. Plazmakotomia podgłośniowa występująca jako łagodna zmiana guzkowa w okolicy podgłośniowej i astma dorosłych (duszność i świszczący wydech) jest rzadkością kliniczną. Zazwyczaj jest on leczony miejscowo za pomocą lasera CO2 oraz systemowo w leczeniu MM. Werner w 1991 roku opisał 111 przypadków plazmacytoma krtani, z czego 21 przypadków miało podłoże LCMM. Wein w 2002 roku opisał 12 przypadków plasmacytoma subglottis. Średnia wieku w momencie rozpoznania wynosiła 53 lata, z przewagą mężczyzn w stosunku do kobiet 2:1. Sześciu z 12 pacjentów miało LCMM. Objawami choroby były duszność i chrypka. Stabilizacja dróg oddechowych poprzez tracheostomię była konieczna u 58% pacjentów. Pacjenci byli leczeni głównie za pomocą radioterapii.
Zajęcie skóry u pacjentów z MM jest rzadkie i występuje tylko w późniejszym stadium choroby. Zwykle wynika z bezpośredniego rozsiewu z leżącej u podłoża zmiany kostnej o charakterze osteolitycznym. Zmiany pojawiają się jako czerwone lub fioletowe, twarde grudki lub guzki o gładkiej powierzchni o średnicy od 1 do 5 cm, zwykle na tułowiu i brzuchu. Histologicznie zwykle widoczne są guzkowe lub rozsiane nacieki śródmiąższowe. Z przeglądu literatury wynika, że pacjenci z MM z zajęciem skóry wykazują obecność immunoglobuliny (Ig) G u 56%, IgA u 24%, FLC u 12%, IgD u 4%, a IgM u 4% pacjentów. Bayer-Garner i wsp. w swoim badaniu 284 pacjentów z MM stwierdzili, że tylko 14 pacjentów miało zmiany skórne w momencie rozpoznania choroby. Spośród tych 14 pacjentów, 10 pacjentów było wariantami IgG (4 λ, 6 κ), jeden pacjent był wariantem IgA (κ), jeden pacjent był wariantem IgM (κ), jeden pacjent był wariantem niesekrecyjnym i jeden pacjent był wariantem łańcucha lekkiego κ .
Progresja LCMM do wtórnej białaczki z komórek plazmatycznych (SPCL) może wystąpić i tej progresji zwykle towarzyszy eozynofilia krwi obwodowej (PBE). Sugeruje się, że ta progresja z LCMM do SPCL wywołała kilka genetycznych lub funkcjonalnych zmian prowadzących do PBE, które nie były obecne w czasie początkowej diagnozy. Co ciekawe, PBE jest wskaźnikiem złego rokowania w litych nowotworach złośliwych, co może tłumaczyć gorsze wyniki SPCL w porównaniu z pierwotnym PCL. W celu wyjaśnienia mechanizmów wyzwalających eozynofilię u chorych na MM zaproponowano kilka hipotez. Produkcja eozynofilów może być wyzwalana bezpośrednio przez białka uwalniane z martwiczych komórek nowotworowych lub czynniki wzrostu wytwarzane przez leukocyty podczas odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom nowotworowym. Czynniki wzrostu uwalniane z cytokin produkowanych przez same komórki nowotworowe również mogą wyzwalać eozynofilopoezę. Ponadto produkcja eozynofilów może wynikać z genetycznie uwarunkowanej, rodzinnej odpowiedzi na nowotwory złośliwe. Bezpośrednia stymulacja eozynofilów przez FLCs może być kolejnym możliwym wyjaśnieniem eozynofilii u pacjentów z LCMM. Dane z większych populacji badawczych są potrzebne w celu ustalenia związku przyczynowego między PCL i PBE oraz określenia różnych mechanizmów zwiększonej produkcji eozynofilów u pacjentów z dyscrazjami komórek plazmatycznych, takimi jak LCMM.
Zasugerowano, że poziom LDH jest niezależnym czynnikiem prognostycznym u pacjentów z MM i może być związany z opornością na leki. Wysokie poziomy dehydrogenazy mleczanowej (LDH) są również związane z EMD. Podwyższony poziom LDH u pacjenta z MM powinien ostrzec klinicystę o możliwości wystąpienia EMD, ale brak jest istotnych danych na ten temat .
Bortezomib i bendamustyna są lekami zatwierdzonymi przez FDA do leczenia odpowiednio MM i przewlekłej białaczki limfoidalnej, które wykazały doskonałe wyniki w badaniach u pacjentów z LCMM. W badaniu Zhang i wsp. (2014) u chorych leczonych bortezomibem (V) w połączeniu z deksametazonem (D) wykazano ORR >95% w porównaniu z ORR 60% u chorych leczonych schematami bez bortezomibu (tab. 2) . Zaobserwowano statystycznie znamiennie lepsze PFS w grupie leczonej bortezomibem w porównaniu z grupą bez bortezomibu (25% vs. 9% w ciągu dwóch lat). Pacjenci w grupie bortezomibu wykazywali również lepsze OS w porównaniu z grupą niebortezomibu (24% vs 9% w wieku pięciu lat), ale nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy.
W badaniach Mrachacz i wsp. (2015) oraz Tessenow i wsp. (2017) u pacjentów leczonych połączeniem bortezomibu, bendamustyny (B) i prednizonu (P) stwierdzono ORR > 95% (tab. 2) . Zaobserwowano jednak lepsze PFS, gdy bortezomib był stosowany w połączeniu z bendamustyną w porównaniu z deksametazonem (95% vs. 25% w ciągu dwóch lat). Podobnie, lepsze OS (90% w ciągu dwóch lat) obserwowano w przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z bendamustyną. Leukopenia, trombocytopenia i umiarkowane infekcje były objawami ubocznymi obserwowanymi u nielicznych pacjentów. Ponadto u większej liczby pacjentów stwierdzono poprawę funkcji nerek przy zastosowaniu B+P+V w porównaniu z V+D (68,7% vs 41,6%).
Zgodnie z wytycznymi International Myeloma Working Group (IMWG), UPEP i iFLC w surowicy są miarami stosowanymi do monitorowania pacjentów z LCMM . Dejoie i wsp. (2016) w swoim badaniu przedstawili różne narzędzia stosowane do diagnozowania i monitorowania pacjentów z LCMM (tab. 3) . W badaniu wykazano, że w momencie rozpoznania choroby surowica iFLC była bardziej czułym miernikiem choroby w porównaniu do UPEP, o czym świadczy 100% wykrywalność przez ten pierwszy. Podobne wyniki wykazano podczas monitorowania choroby w pierwszym i trzecim cyklu leczenia, ponieważ więcej pacjentów wykryto za pomocą iFLC w surowicy w porównaniu z UPEP. W ocenie FLC w moczu (uFLC) i iFLC w surowicy w pierwszym i trzecim cyklu leczenia, poziomy uFLC wykazały większy stopień odpowiedzi, ponieważ stały się ujemne u większej liczby pacjentów, podczas gdy poziomy iFLC w surowicy były nadal nieprawidłowe u większości tych pacjentów. Wynik ten wykazał, że próbki moczu zaniżają produkcję FLC, a tym samym fałszywie przewidują odpowiedź na leczenie, ponieważ FLC są ponownie wchłaniane i metabolizowane przez nerki, a na ich poziom może mieć wpływ poziom funkcji nerek.
Co więcej, nieprawidłowy poziom iFLC w surowicy pod koniec leczenia konsolidacyjnego wykazał statystycznie istotne krótsze PFS niż pacjenci z prawidłowymi poziomami iFLC. Nie stwierdzono jednak istotnego statystycznie związku stężenia iFLC w surowicy z OS. Wskaźnik sFLC okazał się jeszcze bardziej prognostyczny niż iFLC w surowicy, gdyż w sposób istotny predysponował zarówno PFS, jak i OS. UPEP nie osiągnął istotności statystycznej w określaniu PFS lub OS. Podobne odkrycie dotyczące surowicy iFLC jako czułego wskaźnika choroby u pacjentów z LCMM stwierdzono w badaniu Bradwella i wsp. (2003), w którym poziom iFLC w surowicy pozostał nieprawidłowy u większości pacjentów po leczeniu, gdzie poziom uFLC stał się prawidłowy w pozostałych przypadkach . Haeney i wsp. (2017) wykazali podobne wyniki, ponieważ więcej pacjentów zostało wykrytych przez iFLC w surowicy w porównaniu z uFLC .