PMC

Wszyscy wiedzą, że oporność bakterii na antybiotyki to zła rzecz, przynajmniej dla ludzi i zwierząt, jeśli nie dla bakterii. Leki, które były skuteczne w leczeniu zakażeń nabytych we wspólnocie i w szpitalach, już takie nie są, ponieważ bakterie docelowe są odporne na ich działanie. Z pewnością minie jeszcze trochę czasu zanim naprawdę wkroczymy w przewidywaną „erę postantybiotykową”, w której powszechne infekcje są często nieuleczalne. Jednak już teraz konsekwencje oporności niektórych bakterii mogą być mierzone jako wzrost zachorowalności, wyższe wskaźniki śmiertelności i wyższe koszty hospitalizacji pacjentów zakażonych opornymi bakteriami w porównaniu z tymi, którzy zostali zakażeni wrażliwymi szczepami (1). Dziesiątki nowych związków przeciwbakteryjnych zostało dopuszczonych do obrotu w USA w ciągu ostatniego półwiecza, ale prawie wszystkie „nowe antybiotyki” wprowadzone w ciągu ostatnich 40 lat były stosunkowo niewielkimi wariantami chemicznymi związków, na które bakterie już rozwinęły oporność. W rezultacie, bakterie szybko zaadaptowały istniejące mechanizmy oporności, aby uniknąć nowych związków. Rzeczywiście, tylko jedna chemicznie nowa klasa środków przeciwbakteryjnych, oksazolidynony, została wprowadzona do użytku klinicznego od lat 70-tych.

Nie ma wątpliwości, że problem oporności jest naszym własnym dziełem, bezpośrednią konsekwencją właściwego, jak również niewłaściwego stosowania tych „cudownych leków” przez ludzi. Liczne apele o bardziej rozważne stosowanie antybiotyków (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) są uzasadnione, choć pozornie niepotrzebne. Kto przyznałby się do bycia przeciwko rozważnemu stosowaniu czegokolwiek? Chociaż nie jest jasne, czy przez samo ograniczenie stosowania tych leków będziemy w stanie odwrócić rosnącą falę oporności (2-5), z pewnością możemy ją spowolnić, a może nawet zatrzymać. Ale w jaki sposób możemy ograniczyć stosowanie antybiotyków? Chociaż wiele decyzji dotyczących przepisywania antybiotyków w medycynie ludzkiej może być czarno-białych (wyraźnie konieczne lub niewskazane), istnieje duża szara strefa, w której zapewniają one niewielką, ale znaczącą korzyść kliniczną dla jednostki (na przykład szybsze wyleczenie ostrego zapalenia ucha środkowego) lub korzyść psychologiczną dla pacjenta (na przykład efekt placebo) i/lub lekarza (na przykład ułatwienie zamknięcia konsultacji). Te szare zastosowania antybiotyków muszą być rozważone w stosunku do dodatkowych szkód dla populacji jako całości spowodowanych dodatkową presją selektywną na oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe. W takich kontekstach określenie, co jest właściwym zastosowaniem antybiotyku, jest decyzją, w której czynniki kulturowe, społeczne, psychologiczne i ekonomiczne odgrywają co najmniej tak dużą rolę, jak względy kliniczne i epidemiologiczne.

Publikowany w tym numerze artykuł Smitha i wsp. (6) koncentruje się na tym obszarze stosowania antybiotyków, który przez ponad trzy dekady (7) był głównym celem osób prowadzących kampanię na rzecz ograniczenia stosowania antybiotyków: ich stosowaniu w celu promowania wzrostu i leczenia zwierząt spożywczych. Według ostatnich szacunków (8), ponad połowa antybiotyków produkowanych w USA jest używana do celów rolniczych i nie ma wątpliwości, że to zastosowanie tych leków przyczyniło się do ogólnie wysokiej częstości występowania opornych bakterii we florze jelitowej kurcząt, świń i innych zwierząt spożywczych. Jednak regulacja stosowania antybiotyków w rolnictwie jest kontrowersyjna, głównie dlatego, że decydenci zostali wezwani do rozważenia wyraźnych korzyści dla zdrowia zwierząt, jak również korzyści ekonomicznych wynikających ze stosowania antybiotyków dla producentów żywności, firm farmaceutycznych, a być może również dla konsumentów, przeciwko zagrożeniu dla zdrowia ludzkiego, które jest często trudne do precyzyjnego określenia. Stosowanie antybiotyków u zwierząt ma co najmniej cztery potencjalne skutki dla zdrowia ludzkiego, z których każdy stanowi odrębne wyzwanie dla jednoznacznej dokumentacji i pomiaru ilościowego.

Najłatwiejszy do wykazania i określenia ilościowego wpływ stosowania antybiotyków u zwierząt i oporności flory zwierzęcej na zdrowie ludzkie występuje poprzez infekcje odzwierzęce, które rzadko są przenoszone między ludźmi. Przez spożycie skażonego mięsa (lub innej żywności, która została skażona krzyżowo nawozem zwierzęcym lub bakteriami przenoszonymi przez mięso podczas przygotowywania), ludzie mogą zostać zakażeni bakteriami, które mogą być patogenne dla ludzi i są odporne na jeden lub więcej leków, które mogłyby być stosowane w leczeniu tych infekcji. Przykładem, który wywołał ostatnio wiele dyskusji jest zapalenie żołądka i jelit (zatrucie pokarmowe) spowodowane przez Campylobacter jejuni odporne na fluorochinolony (ciprofloksacyna i związki pokrewne). Wśród ich wielu zastosowań, fluorochinolony są używane do leczenia kurcząt na infekcje bakteryjne, a odporne na fluorochinolony Campylobacter zostały znalezione w surowym kurczaku. Wydawałoby się więc, że spożywanie kurczaków może być czynnikiem ryzyka nabycia infekcji Campylobacter opornej na fluorochinolony, a niektóre badania, choć nie wszystkie, potwierdzają tę tezę. Żywności i Leków (FDA) oszacowało, że każdego roku około 8000-10 000 osób w Stanach Zjednoczonych nabywa oporne na fluorochinolony zakażenia Campylobacter pochodzące od kurczaków i próbuje leczyć te zakażenia fluorochinolonami (9). Molekularne badania epidemiologiczne dostarczają dalszych dowodów na związek przyczynowy pomiędzy spożyciem kurczaka a infekcjami Campylobacter opornymi na fluorochinolony. Szczepy Campylobacter znalezione w mięsie kurcząt wydają się być identyczne z tymi, które są odpowiedzialne za infekcje u ludzi (10).

Niemniej jednak, nawet w tej pozornie prostej sytuacji, jednoznaczne udokumentowanie i ilościowe określenie wpływu stosowania antybiotyków u zwierząt spożywczych na zdrowie ludzi ma swoje zastrzeżenia. Po pierwsze, obecność identycznych szczepów Campylobacter opornych na fluorochinolony u kurcząt i u ludzi nie łączy przyczynowo stosowania fluorochinolonów u kurcząt z opornymi szczepami. Istnieje wiele dowodów wskazujących na to, że bakterie, w tym szczepy oporne, dostają się do środowiska drobiu z wielu różnych źródeł (11) i że przenoszenie opornych bakterii na fermie może mieć miejsce przy braku selekcji wspomaganej antybiotykami (12). Tak więc, ludzie mogą nabyć oporne infekcje od zwierząt spożywczych, nawet jeśli antybiotyki nie są stosowane przez te zwierzęta. Po drugie, badania epidemiologiczne zidentyfikowały inne czynniki ryzyka zakażenia Campylobacter u ludzi, w tym kontakt ze zwierzętami towarzyszącymi, takimi jak psy i koty. Zwierzęta te mogą być leczone fluorochinolonami, ale rzadko są badane jako potencjalne źródła infekcji u ludzi.

Niestety, pozostałe trzy sposoby, w jakie stosowanie antybiotyków i oporność u zwierząt spożywczych mogą wpływać na zdrowie ludzi są jeszcze trudniejsze do jednoznacznego udokumentowania, a tym bardziej do określenia ilościowego. Pierwszy z tych możliwych wkładów jest jako grunt dla genów oporności i operonów, dla akumulacji tych genów na integronach i ich przemieszczania do plazmidów i innych elementów pomocniczych. Oznacza to, że wykorzystywanie zwierząt może w zasadzie być siłą selektywną odpowiedzialną za tworzenie klastrów genów oporności i przemieszczanie tych genów i klastrów z ich bakterii przodków do bakterii komensalnych i patogennych ssaków. Po drugie, po zmontowaniu maszynerii genetycznej dla oporności lub oporności wielokrotnej, bakterie komensalne zamieszkujące zwierzęta spożywcze mogą służyć jako rezerwuar plazmidów kodujących oporność i innych elementów pomocniczych, a rozmiar tego rezerwuaru zostanie zwiększony przez stosowanie antybiotyków w rolnictwie. Kiedy ludzie spożywają te zwierzęce komensale, mogą one przenosić swoje elementy oporności na inne szczepy lub gatunki, które są patogenne dla ludzi. W tym przypadku bakterie pochodzące ze źródeł odzwierzęcych służą jako wektory przenoszące geny oporności do flory bakteryjnej człowieka. Wreszcie, istnieje wkład stosowania antybiotyków u zwierząt spożywczych do oporności u bakterii, które są współdzielone przez zwierzęta spożywcze i ludzi i zakaźnie przenoszone wśród ludzi. Do najbardziej znanych przykładów należą odporne na wankomycynę szczepy Enterococcus, które są plagą szpitalnych oddziałów intensywnej opieki medycznej. W tej sytuacji jest oczywiste, że organizmy oporne mogą dostać się do flory ludzkiej poprzez kontakt ze zwierzętami gospodarskimi, ale większość przypadków narażenia ludzi ma miejsce poprzez przenoszenie z jednego człowieka na drugiego (głównie w szpitalach), a nie poprzez bezpośrednie narażenie na źródła zwierzęce i jest wzmocnione przez szerokie zastosowanie wankomycyny w tych warunkach.

Choć te trzy ostatnie czynniki wpływu stosowania antybiotyków u zwierząt spożywczych na zdrowie ludzkie są trudne do bezpośredniego udokumentowania i określenia ilościowego empirycznie, artykuł Smith et al. (6) w tym wydaniu PNAS oferuje sposób na ilościową ocenę ostatniego z tych możliwych czynników (i w pewnym stopniu przedostatniego). Podejmują oni i dostarczają odpowiedzi na pytania, które powinny być przedmiotem znacznego zainteresowania decydentów formułujących przepisy dotyczące stosowania antybiotyków u zwierząt spożywczych: Gdyby można było ograniczyć lub zapobiec narażeniu ludzi na antybiotykooporne bakterie komensalne pochodzące ze zwierząt spożywczych, to jak duża byłaby różnica we wpływie tych bakterii (i elementów akcesoryjnych kodujących oporność) na zdrowie człowieka i jakie czynniki wpływają na wielkość tej różnicy?

Smith i wsp. (6) wykorzystują prosty, ale realistyczny model matematyczny, w którym istnieje stały napływ opornych bakterii poprzez żywność do populacji ludzkiej. Na podstawie analizy właściwości tego modelu stwierdzają, że w przypadku bakterii takich jak Enterokoki, które są często przenoszone między ludźmi, „wejście” opornych szczepów z łańcucha pokarmowego spowoduje jedynie niewielką różnicę w ostatecznej równowagowej częstości występowania opornych szczepów w populacji ludzkiej. Powód tego wniosku jest intuicyjnie atrakcyjny; tempo wprowadzania opornych bakterii ze źródeł zwierzęcych jest niewielkie w stosunku do wzmocnienia osiągniętego przez stosowanie antybiotyków przez ludzi i przenoszenie opornych szczepów między ludźmi. Mówiąc bardziej kolokwialnie, ich teoretyczne wyniki potwierdzają powiedzenie, że kiedy koń uciekł ze stodoły, jest już za późno, aby zamknąć drzwi. Z drugiej strony, ich wyniki wskazują również na rolę, jaką mogło odegrać stosowanie antybiotyków u zwierząt spożywczych w odblokowaniu, jeśli nie pełnym otwarciu tych drzwi. Stosowanie antybiotyków u zwierząt może mieć niewielki wpływ na ostateczne występowanie oporności u ludzkich komensali, ale jeśli szerokie zastosowanie u zwierząt poprzedza szerokie zastosowanie leków u ludzi, zastosowanie u zwierząt może skrócić czas, zanim oporność stanie się problematyczna we florze ludzkiej.

Stwierdzenie Smitha i wsp. (6) sugeruje, że gdy dowody na medyczny wpływ stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych są widoczne (jako mierzalne częstotliwości opornych infekcji u ludzi przez bakterie komensalne oporne na klinicznie ważne leki), regulacje dotyczące stosowania tych klas leków u zwierząt miałyby niewielki lub żaden skutek. Jeżeli wniosek ten jest słuszny i ogólny, stwarza on trudności dla organów regulacyjnych. W obliczu presji ze strony przemysłu i polityki, aby wykazać „podstawy naukowe” dla ograniczeń w stosowaniu środków przeciwdrobnoustrojowych, wprowadzane przez nich regulacje mogą pojawić się zbyt późno, aby cokolwiek zrobić, aby zapobiec rozprzestrzenianiu się oporności na ten lek wśród bakterii komensalnych i patogennych u ludzi. Ten dylemat nie jest wyjątkowy w przypadku stosowania antybiotyków u zwierząt. W projektowaniu polityk, które mają wpływ na choroby zakaźne (14), globalny klimat (15) lub inne systemy z ich własną wewnętrzną dynamiką, czekanie aż pojawią się dowody jednoznacznej szkody może skutkować utraconą szansą na zapobieżenie szkodzie, ponieważ skutki zmiany polityki po wystąpieniu szkody mogą być słabe lub opóźnione. W takich sytuacjach, pragnienie naukowej podstawy dla działań regulacyjnych musi być porównane z potencjalnym ryzykiem braku działania. Określenie tych potencjalnych zagrożeń, tak jak zrobili to Smith et al., staje się wtedy ważną rolą dla badań naukowych, obok bardziej konwencjonalnych wysiłków w celu udokumentowania istniejących szkód.

Druga strona tego odkrycia przez Smith et al. (6) również ma potencjał bycia kontrowersyjną. W istocie sugerują oni, że organy regulacyjne powinny mieć niewielkie obawy co do stosowania leków u zwierząt, dla których oporne komensale są już problematyczne u ludzi. Sugestia ta kontrastuje z tradycyjnym zaleceniem, aby zezwalać na stosowanie u zwierząt tylko tych leków, które są rzadko stosowane w medycynie ludzkiej. Jak konkludują Smith et al., „rolnicze stosowanie antybiotyków w nowych klasach oporności powinno być opóźnione do czasu, aż minie okres maksymalnej użyteczności medycznej.”

Ich wniosek może być, i bez wątpienia będzie, postrzegany jako wsparcie dla dalszego stosowania antybiotyków u zwierząt spożywczych. Jeśli lek stosowany w leczeniu lub promowaniu wzrostu zwierząt spożywczych ma niewielki lub żaden wpływ na zdrowie ludzi, jest korzystny dla zdrowia zwierząt i zmniejsza koszty produkcji żywności, to dlaczego go nie stosować? Jednak, jak Smith et al. (6) ostrzega, istnieją zastrzeżenia związane z taką interpretacją ich wyników. Jednym z nich jest to, że ich wniosek odnosi się do oporności w bakteriach, które są przenoszone między ludźmi, dla których większość ludzkiej oporności można przypisać do człowieka korzystania z tych leków. Ich wniosek nie odnosi się do czysto odzwierzęcych zakażeń ludzi, w przypadku których oporność mogłaby uniemożliwić skuteczne leczenie, jak w przypadku opornych na antybiotyki zakażeń Campylobacter lub Salmonella nabytych z mięsa (10, 16). Wreszcie, ich model i analiza nie uwzględniają problemu związanego z selekcją powiązań w szczepach bakteryjnych lub plazmidach, które niosą wiele genów oporności na różne klasy antybiotyków. Na przykład, stosowanie tetracykliny u zwierząt spożywczych może mieć niewielki lub żaden wpływ na przydatność tetracykliny do stosowania u ludzi, ponieważ jest ona rzadko stosowana w leczeniu zakażeń przenoszonych przez żywność lub komensali nabytych z żywnością. Jednakże stosowanie tetracykliny u zwierząt mogłoby zwiększyć częstotliwość występowania plazmidów wielokrotnie opornych na antybiotyki, które oprócz oporności na tetracyklinę przenoszą geny oporności na antybiotyki, na które oporność u ludzkich patogenów i komensali byłaby bardziej problematyczna. Te same zasady odnoszą się do wielokrotnie opornych szczepów bakteryjnych, niezależnie od tego, czy oporność jest przenoszona przez plazmidy czy chromosomalna.

Kontrowersje dotyczące wkładu rolniczego stosowania antybiotyków do klinicznie ważnej oporności w medycynie ludzkiej są podsycane i podtrzymywane przez problem uzyskania bezpośrednich, ilościowych informacji o wielkości i naturze tego wkładu. Artykuł Smitha i wsp. (6) proponuje alternatywny sposób oceny tego wkładu poprzez zastosowanie modeli matematycznych procesów związanych z rozprzestrzenianiem się oporności ze zwierząt spożywczych na ludzi. Jak podkreślają Smith et al., ich model nie powinien być traktowany jako dokładna ocena ryzyka lub ilościowa prognoza, lecz raczej jako ilustracja możliwych mechanizmów. Niemniej jednak dołożyli oni starań, aby przyjąć założenia, które są zgodne z tym, co wiadomo i które mają sens biologiczny. Z pewnością konieczne są dalsze badania w celu udokumentowania i zmierzenia wielu z tych procesów biologicznych. Bardziej bezpośrednio, jednak, Smith i wsp. argumentują, że ograniczenia stosowania antybiotyków u zwierząt nie mogą zawsze czekać na niepodważalne dowody szkodliwości i że, w rzeczy samej, takie opóźnienia mogą spowodować utratę możliwości zachowania użyteczności klas antybiotyków w medycynie ludzkiej. Podnoszą oni również punkt, że w pewnych warunkach, może być mała lub żadna szkoda dla zdrowia ludzkiego, jeżeli antybiotyki stosowane u zwierząt są tymi, na które oporność jest już powszechna u bakterii, które są mieszkańcami komensalnymi i oportunistycznymi patogenami ludzi.

.