PMC

Introduction

Hormon wzrostu (GH) i insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) z pewnością odgrywają zasadniczą rolę we wzroście w dzieciństwie, i nadal mają ważne działania metaboliczne w dorosłych. Wiadomo, że niedobór hormonu wzrostu dorosłych (AGHD) charakteryzuje się zwiększoną trzewnej tkanki tłuszczowej, nieprawidłowe profile lipidowe, przedwczesne miażdżycy, obniżona jakość życia i śmiertelność . GH jest ogólnie uważany za wywierający działania antyinsulinowe, podczas gdy IGF-1 ma właściwości insulinopodobne. Co ciekawe, osoby dorosłe z niedoborem GH i te z akromegalią są zarówno predysponowane do insulinooporności. Wysokie dawki GH mają znaczący wpływ na lipolizę, która odgrywa kluczową rolę w promowaniu jego działania antyinsulinowego, podczas gdy IGF-1 działa jako insulinouczulacz, który nie wywiera żadnego bezpośredniego wpływu na lipolizę lub lipogenezę. Ponadto niedobór hormonu wzrostu (GHD) jest najczęstszym zaburzeniem hormonalnym przysadki, występującym u około 20% pacjentów, gdy stosuje się wiele testów GHD .

Jedną z najbardziej wyniszczających przyczyn zgonów wśród nastolatków i młodych dorosłych jest ostre uszkodzenie mózgu w wyniku urazu. Rocznie w Stanach Zjednoczonych dochodzi do 1,5-2,0 mln urazowych uszkodzeń mózgu (TBI), a związane z tym koszty przekraczają 10 mld dolarów. TBI jest najczęstszą przyczyną śmierci i niepełnosprawności u młodych dorosłych poniżej 35 roku życia. Konsekwencje TBI mogą być poważne, w tym upośledzenie funkcji motorycznych, mowy, zdolności poznawczych oraz umiejętności psychospołecznych i emocjonalnych. W wielu badaniach konsekwentnie wykazano występowanie 30-40% dysfunkcji przysadki obejmujących co najmniej jeden hormon przedniego płata przysadki w następstwie umiarkowanego lub ciężkiego TBI. W odniesieniu do CMD, istnieje wiele badań, które wykazały związek między GH, a konkretnie gęstością kości. Według Amelio i wsp. kość produkuje różne hormony, takie jak osteokalcyna (OC), która wpływa na wydatek energetyczny u ludzi. Niedokarboksylowana forma OC ma zmniejszone powinowactwo do hydroksyapatytu, dlatego łatwiej dostaje się do krążenia systemowego i spełnia swoje funkcje metaboliczne dla proliferacji komórek β trzustki, wydzielania insuliny, wrażliwości i tolerancji glukozy. Leptyna, hormon syntetyzowany przez adipocyty, również ma wpływ zarówno na przebudowę kości, jak i na wydatek energetyczny; w rzeczywistości hamuje apetyt poprzez wpływ podwzgórza, a w kościach stymuluje różnicowanie osteoblastyczne i hamuje apoptozę. Wreszcie amylina (AMY) działa jako hormon zmieniający fizjologiczne odpowiedzi związane z odżywianiem i odgrywa rolę czynnika wzrostu w kościach. Co ciekawe, Elbornsson i wsp. niedawno wykazał korzyści z terapii zastępczej GH przez okres 15 lat zwiększając BMD u dorosłych z dorosłych początku GHD.

Fibromialgia (FM) jest inny CMD charakteryzuje się rozległym bólem i zmęczeniem i jest uważany za zespół z różnych mechanizmów patogenetycznych. Opublikowane zostały kontrowersyjne dane dotyczące zaburzeń osi GH. Niektóre wstępne badania wykazały obiecujące efekty terapii GH na punkty przetargowe i jakość życia w FM. Cuatrecas i wsp. wykazali, że u pacjentów z FM stężenie IGF-1 wynosiło 150 µg/l lub mniej. Średni szczyt GH podczas testu tolerancji insuliny (ITT) wynosił 13,3 ± 9,9 ng/ml u 127 pacjentów, u których wykonano test. U 22 spośród 127 (17,3%) osób w ITT szczyt GH wynosił 5 ng/ml lub mniej, a u 8 (6,3%) szczyt GH wynosił 3 ng/ml lub mniej. Mean baseline GH (n=127) był 1.47 ± 2.58 ng/dl, a 8 z 120 (6.8%) wykazały niewystarczającą odpowiedź IGF-1 (<50% ponad linii podstawowej) na IGF-1 generation test.

Oś GH-IGF-1 odgrywa rolę w normalnym rozwoju mózgu, ale niewiele wiadomo o wpływie niedoboru hormonu wzrostu na strukturę mózgu. Jednak Webb i wsp. zgłosili 15 dzieci (średnia wieku 8,8 lat) z izolowanym niedoborem hormonu wzrostu i 14 kontrolnych (średnia wieku 8,4 lat) z idiopatyczną krótką posturą. W porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono, że dzieci z izolowanym GHD miały niższe wyniki Full-Scale IQ (P < 0,01), Verbal Comprehension Index (P < 0,01), Processing Speed Index (P < 0,05) i Movement-Assessment Battery for Children (P < 0,008). Wyniki Verbal Comprehension Index korelowały znacząco z wynikami odchylenia standardowego IGF-1 (P < 0,03) i insulinopodobnego czynnika wzrostu wiążącego białko-3 (P < 0,02) w izolowanej GHD. Ponadto stwierdzili, że u pacjentów z izolowanym GHD, nieprawidłowości istoty białej w ciele modzelowatym i drogach korowo-rdzeniowych oraz zmniejszona objętość wzgórza i globus pallidum odnoszą się do deficytów w zakresie funkcji poznawczych i sprawności motorycznej.

Wreszcie, polscy naukowcy Tołwińska i wsp. ocenili za pomocą echokardiografii o wysokiej rozdzielczości wybrane parametry funkcji śródbłonka i zmierzyli grubość przyśrodkową w tętnicach szyjnych wspólnych (IMT) u dzieci z GHD przed terapią zastępczą. Stwierdzili oni, że IMT u pacjentów z GHD wykazuje bardziej zaawansowany stopień zmian miażdżycowych w tej grupie w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Ponadto Tołwińska i wsp. sugerują, że ultrasonograficzna ocena przedwczesnej miażdżycy u dzieci z GHD jest podstawą do przyszłej oceny pozytywnych efektów terapii zastępczej.

W szerszym ujęciu GHD u dorosłych wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością. Rozpoznanie GHD jest na ogół proste u dzieci, ponieważ występuje opóźnienie wzrostu, jednak u dorosłych rozpoznanie GHD jest często trudne. Dlatego potrzebne są inne markery do identyfikacji dorosłych, którzy mają GHD i potencjalnie mogą odnieść korzyść z terapii zastępczej GH. Wytyczne konsensusu dotyczące diagnostyki i leczenia GHD u dorosłych zalecają prowokacyjne badanie wydzielania GH u pacjentów, którzy mają dowody na chorobę podwzgórzowo-przysadkową, u pacjentów z GHD typu dziecięcego oraz u pacjentów, którzy przeszli napromienianie czaszki lub mają historię urazu głowy .

Wielu donosi, że podejrzenie GHD jest również zwiększone w obecności innych deficytów hormonów przysadki. Testy dla GHD obejmują pomiar hormonu w moczu lub surowicy lub pomiar stymulowanych poziomów GH po podaniu różnych środków prowokujących. Wyniki kilku badań wskazują, że niestymulowane pomiary stężenia GH w surowicy lub moczu nie mogą wiarygodnie przewidzieć niedoboru u dorosłych, zwłaszcza w odniesieniu do wskaźnika masy ciała (BMI) . W rzeczywistości, Ghigo et al. i Petersenn et al. sugerują, że w oparciu o konsensus literatury, GH Research Society Consensus (RSC) z Port Stevens w 1997 roku i jego Consensus Statements powinny być odpowiednio zmienione. Zgodnie z tym, sugerują one dalej należy ocenić pacjentów z chorobą podwzgórza lub przysadki, jak również tych z dzieciństwem-onset GHD w celu identyfikacji oczywistego ryzyka jako dorosłych dla ciężkiego GHD (ryc. 1 i22).

W zakresie testowania dla AGHD, było wiele kontrowersji co do najbardziej odpowiedniej miary. W szczególności, Aimaretti i wsp. zgłosili, że całkowity poziom IGF-1 jest często prawidłowy nawet u pacjentów z całkowitym przednim niedoczynnością przysadki. Zasugerowali, że nie wyklucza to ciężkiej GHD i dlatego powinno być zweryfikowane przez prowokacyjne testowanie wydzielania GH. Jednak dalej uważają, że pomimo niskiej czułości diagnostycznej tego parametru, bardzo niskie poziomy całkowitego IGF-1 mogą być uznane za ostateczny dowód ciężkiej GHD w niezwykłym odsetku całkowitej przedniej niedoczynności przysadki i jako takie, ci pacjenci mogą zatem pominąć test prowokacyjny wydzielania GH.

Feletti i wsp. przeprowadzili metaanalizę pokazującą jednoznaczny związek między GHD i wydajności poznawczej, jak również poprawy z GH terapii zastępczej. Ponadto, istnieją liczne badania wykazujące poprawę z GH terapii zastępczej (podnoszenie poziomu IGF-1) dla wielu nieprawidłowości, w tym: BMD (z 138,1 do 279,4); fibromialgia (z 98,6 do 173,3); szybkość przetwarzania mózgowego i pamięć (z 150 do 250); uraz głowy (z 74 do 362,6); funkcje poznawcze (z 135 do 213); grubość intimal media carotid (z 51.8 do 234,4); wrażliwość na insulinę (od 103,5 do 231,1); zmniejszenie akumulacji tłuszczu w jamie brzusznej (od 146 do 267); a wzrost poziomu IGF-1 o 100 punktów wiąże się ze wzrostem IQ o 7 punktów (Tabela 1).

Wreszcie, wiele badań endokrynologicznych łączy niskie poziomy IGF-1 z niskimi poziomami innych hormonów przedniej części przysadki (i.e., LH, FSH, TSH) , ale w zakresie CMD, związek między GH i tych innych hormonów przedniej przysadki, do naszej wiedzy, nie otrzymały odpowiedniej uwagi. Dlatego nasze laboratorium postanowiło zbadać związek niskiego poziomu IGF-1 z poziomem LH, FSH i TSH w osoczu u osób z CMD.

.