PMC

DISCUSSION

Nabyta postać LQTS jest potencjalnie śmiertelnym stanem medycznym, który może ulec zaostrzeniu pod wpływem szerokiej gamy leków zarówno kardiologicznych, jak i niekardiologicznych. W związku z tym lekarze wszystkich specjalności powinni być świadomi istnienia LQTS i znać leki, które zaostrzają jego przebieg. Ponad 50 leków dopuszczonych do obrotu przez Food and Drug Administration (FDA) może wpływać na odstęp QT. Najsilniej wydłużającymi odstęp QT lekami są leki antyarytmiczne, zwłaszcza amiodaron, dofetylid, chinidyna i sotalol, przy czym chinidyna ma prawdopodobnie największy potencjał torsadogenny. Przykłady leków niekardiologicznych (Tabela22) obejmują antybiotyki (makrolidy i chinolony), leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), leki przeciwpsychotyczne (haloperidol i fenotiazyny) oraz leki przeciwwymiotne, takie jak ondansetron. Arizona Center for Research and Education on Therapeutics prowadzi aktualne internetowe zestawienie leków, które mogą wydłużać odstęp QT (4). Leki są umieszczane na liście na podstawie informacji z literatury medycznej, etykiet leków zatwierdzonych przez FDA oraz zgłoszeń przesłanych do bazy danych FDA Adverse Events Reporting System.

Mechanizm działania większości potencjalnych leków wydłużających odstęp QT polega na hamowaniu kanału potasowego HERG (human ether-à-go-go related gene) kodowanego przez KCNH2 (5). Kanał HERG pośredniczy w IKr (szybki składnik opóźnionego prostowniczego prądu potasowego), który jest ważny dla fazy 3 repolaryzacji potencjału czynnościowego serca (rysunek (rysunek55). Zahamowanie tego prądu powoduje wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego i wydłużenie odstępu QT.

Co ciekawe, mutacje w kanale IKr kodowanym przez KCNH2 są również odpowiedzialne za wrodzony LQTS typu 2 (LQT2). Wyciszenie funkcji IKr, spowodowane zarówno defektami genetycznymi, jak i niekorzystnym działaniem leków, może prowadzić do LQTS. Tak więc LQTS i LQT2 są częściowo fenokopiami wynikającymi z farmakologicznych lub genetycznych zaburzeń funkcji kanału potasowego IKr. W rzeczywistości szacuje się, że 10% pacjentów z polekowym LQTS posiada mutacje warunkujące podatność na LQTS, a niepożądana reakcja na lek może być zdarzeniem ujawniającym obecność wrodzonego LQT2 (6). „Rezerwa repolaryzacyjna” opisuje redundancję prądów repolaryzacyjnych, które pozwalają mutacji LQTS pozostać klinicznie niemą, tylko po to, aby wywołać objawy kliniczne, gdy inny czynnik, taki jak lek lub zaburzenia elektrolitowe, jest zbieżny (6). Jeden z naszych pacjentów miał utrzymujące się wydłużenie QTc pomimo unikania leków i korekty elektrolitów, co można przypisać utajonemu wrodzonemu LQT2.

Wszyscy czterej pacjenci mieli co najmniej jeden czynnik ryzyka LQTS i TdP oprócz leku sprawcy. Większość pacjentów z TdP wywołanym przez leki ma jeden lub więcej czynników ryzyka, takich jak zaawansowany wiek (>65 lat), bradykardia, hipokaliemia, hipomagnezemia, ukryty lub utajony wrodzony LQTS i płeć żeńska (7). Leki są raczej postrzegane jako czynniki zwiększające ogólne ryzyko, a nie jako przyczyny idiosynkratycznych zdarzeń. Chociaż przypadki polekowego wydłużenia odstępu QT i TdP były zgłaszane przy braku czynników predysponujących, lekarze powinni być szczególnie ostrożni i mieć zwiększoną świadomość w obecności takich czynników ryzyka.

Trzy z naszych pacjentów były kobietami. Płeć żeńska jest najczęściej kojarzonym czynnikiem ryzyka dla TdP (8). W porównaniu z mężczyznami, kobiety mają dłuższy QTc i większą odpowiedź na leki blokujące IKr (9). Jednym z możliwych wyjaśnień tej obserwacji jest to, że hormony płciowe mogą modyfikować ekspresję kanałów jonowych (9).

Hypokaliemia lub hipomagnezemia była obserwowana u trzech naszych pacjentów. Oba zaburzenia elektrolitowe wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia LQTS i TdP. Hipokaliemia i hipomagnezemia są powszechnie obserwowane u pacjentów przyjmujących leki antyarytmiczne. Często są one wtórne do równoczesnego leczenia diuretykami towarzyszących schorzeń kardiologicznych lub są konsekwencją wymiotów i biegunki związanych z inną chorobą. Postuluje się, że zwiększona blokada IKr może być napędzana przez hipokaliemię (10).

Mechanizm, przez który hipomagnezemia promuje TdP nie jest tak dobrze poznany. Wpływ hipomagnezemii jest poparty korzyścią z podawania dożylnego magnezu w leczeniu TdP, nawet pomimo normalnego poziomu magnezu i bez skracania odstępu QT (11). Niski poziom magnezu może nasilać, a wysoki blokować fazowe przemieszczanie się wapnia odpowiedzialne za opóźnioną afterdepolaryzację, która jest formą aktywności wyzwalanej mogącej inicjować VT (12). Stąd korzystny efekt dożylnej terapii magnezem w TdP może polegać na supresji przejściowych prądów powodujących afterdepolaryzację (13).

Obaj pacjenci z bradykardią w przebiegu LQTS mieli TdP. Jeden pacjent wymagał stałego stymulatora z powodu dysfunkcji węzła zatokowego i utrzymującego się wydłużonego QTc. Rozpoznanie bradykardii u pacjenta z LQTS jest niezwykle ważne z dwóch powodów.

Po pierwsze, epizod TdP jest często poprzedzony bradykardią lub pauzą, znaną jako zależny od pauzy polimorficzny VT. Najważniejsze jest odstawienie leków, które mogą powodować bradykardię, takich jak beta-blokery i blokery kanału wapniowego. Jednak w przypadku zespołu chorego węzła zatokowego lub choroby układu przewodzącego AV często konieczne jest zastosowanie izoproterenolu lub stymulacji (czasowej, a czasem stałej), aby zapobiec nawrotom TdP. Należy natomiast zauważyć, że beta-blokery są wskazane w niektórych wrodzonych, ale nie nabytych postaciach LQTS. TdP w tych przypadkach wrodzonego LQTS jest często poprzedzone nagłym wzrostem napięcia adrenergicznego, które może być złagodzone przez podawanie beta-blokerów.

Po drugie, leki, które mogą wywołać TdP często mają cechę znaną jako zależność od odwrotnego użycia (14). Leki, które są zależne od odwrotnego użycia, przeważnie wiążą się podczas stanu spoczynku kanału, a zatem wykazują największy efekt przy wolniejszym rytmie serca. W związku z tym, wraz ze zwolnieniem częstości akcji serca, wydłuża się odstęp QT. Wraz ze wzrostem częstości akcji serca odstęp QT ulega skróceniu. Niższa częstość akcji serca pogarsza również indukowane lekami hamowanie IKr poprzez obniżenie zewnątrzkomórkowego stężenia potasu. Stopień blokady IKr jest odwrotnie proporcjonalny do zewnątrzkomórkowego stężenia potasu (10). Niższa częstość akcji serca powoduje mniejszą liczbę repolaryzacji, a tym samym zmniejszenie wychodzenia potasu z komórki, a w konsekwencji zmniejszenie stężenia potasu zewnątrzkomórkowego i pogorszenie inhibicji IKr.

TdP (polimorficzny VT w otoczeniu wydłużonego QTc) wystąpił u trzech naszych pacjentów i, choć nie został zarejestrowany, prawdopodobnie spowodował omdlenia u czwartego. Ryzyko wystąpienia TdP wzrasta stopniowo wraz ze wzrostem QTc. Każdemu 10-msek. wzrostowi QTc przypisuje się w przybliżeniu 5% do 7% wykładniczy wzrost ryzyka TdP (15). Nie ma progu wydłużenia QTc, przy którym wystąpienie TdP jest pewne. Jednak opisy przypadków i małe serie pacjentów z TdP indukowanym lekami wykazują zwiększone ryzyko po przekroczeniu progu QTc >500 msec (15). Najkrótszy QTc u naszych 4 pacjentów wynosił 550 msec.

Jeden z naszych pacjentów miał TdP, który był nieprawidłowo leczony początkowo amiodaronem. Powszechną praktyką jest podawanie amiodaronu w przypadku VT, zwykle po udanej defibrylacji. Chociaż amiodaron jest odpowiedni do leczenia monomorficznego VT, jest lekiem antyarytmicznym klasy III, który wydłuża odstęp QTc i jest przeciwwskazany w przypadku LQTS i TdP. Przed podaniem jakiegokolwiek leku antyarytmicznego klinicysta powinien zwrócić szczególną uwagę na analizę dostępnych zapisów EKG, aby odróżnić VT monomorficzny od polimorficznego i wykluczyć istotne wydłużenie QTc. Ponadto obecność wielu czynników ryzyka TdP powinna nasilić podejrzenie TdP, a nie monomorficznego VT.

.