FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Dekstrometorfan (DM) jest agonistą receptora sigma-1 i niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA. Chinidyna zwiększa stężenie dekstrometorfanu w osoczu poprzez kompetycyjne hamowanie cytochromu P450 2D6, który katalizuje główny szlak biotransformacji dekstrometorfanu. Mechanizm, za pomocą którego dekstrometorfan wywiera działanie terapeutyczne u pacjentów z afektem rzekomobulwarowym, nie jest znany.
Farmakodynamika
Elektrofizjologia serca
Wpływ dekstrometorfanu 30 mg/chinidyny 10 mg (przez 7 dawek) na wydłużenie odstępu QTc oceniano w randomizowanym badaniu, podwójnie zaślepionym (z wyjątkiem moksyfloksacyny), kontrolowanym placebo i dodatnim (400 mg moksyfloksacyny), krzyżowym, dokładnym badaniu QT u 50 zdrowych mężczyzn i kobiet z genotypem ekstensywnego metabolizera CYP2D6 (EM). Średnie zmiany w QTcF wynosiły 6,8 ms dla dekstrometorfanu 30 mg/chinidyny 10 mg i 9,1 ms dla pozytywnej kontroli referencyjnej (moksyfloksacyny). Maksymalna średnia (95% górna granica ufności) różnica w stosunku do placebo po korekcie linii podstawowej wynosiła 10,2 (12,6) ms. Ta dawka testowa jest odpowiednia do reprezentowania ekspozycji w stanie stacjonarnym u pacjentów z fenotypem ekstensywnego metabolizera CYP2D6.
Wpływ supratherapeutycznych dawek dekstrometorfanu/chinidyny (30 mg/30 mg i 60 mg/60 mg, dla 7 dawek) na wydłużenie odstępu QTc oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym, krzyżowym schemacie z dodatkowym, otwartym ramieniem kontroli dodatniej (400-mg moksyfloksacyny) u 36 zdrowych ochotników. Maksymalne średnie (95% górna granica ufności) różnice w stosunku do placebo po korekcji podstawowej wynosiły 10,2 (14,6) i 18,4 (22,7) ms po podaniu dekstrometorfanu/chinidyny w dawkach odpowiednio 30 mg/30 mg i 60/60 mg. Dawki supraterapeutyczne są odpowiednie do przedstawienia wzrostu narażenia spowodowanego interakcjami lek-lek i zaburzeniami czynności narządów.
Farmakokinetyka
NUEDEXTA zawiera dekstrometorfan i chinidynę, z których oba są metabolizowane głównie przez liverenzymy. Główne działanie farmakologiczne chinidyny w produkcie NUEDEXTA polega na kompetycyjnym hamowaniu metabolizmu dekstrometorfanu katalizowanego przez CYP2D6 w celu zwiększenia i przedłużenia stężenia dekstrometorfanu w plazmie. Przeprowadzono badania z poszczególnymi składnikami produktu NUEDEXTA u zdrowych osób w celu określenia kinetyki pojedynczej i wielokrotnej dawki dekstrometorfanu podawanego doustnie w skojarzeniu z chinidyną. Wzrost stężenia dekstrometorfanu był w przybliżeniu proporcjonalny do dawki, gdy dawka dekstrometorfanu została zwiększona z 20 mg do 30 mg w obecności 10 mg chinidyny.
Wchłanianie
Po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek skojarzonych dekstrometorfanu 30 mg/chinidyny 10 mg, u osób leczonych dekstrometorfanem i chinidyną obserwowano około 20-krotne zwiększenie ekspozycji na dekstrometorfan w porównaniu z dekstrometorfanem podawanym bez chinidyny.
Po podaniu wielokrotnych dawek dekstrometorfanu 30 mg/chinidyny 10 mg i dekstrometorfanu 20 mg/chinidyny 10 mg (NUEDEXTA), maksymalne stężenie dekstrometorfanu w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 3 do 4 godzin po podaniu dawki, a maksymalne stężenie chinidyny w osoczu jest osiągane po około 1 do 2 godzin po podaniu dawki.
U osób o szerokim metabolizmie, średnie wartości Cmax i AUC0-12 dekstrometorfanu i dekstrometorfanu zwiększały się wraz ze zwiększaniem dawek dekstrometorfanu z 20 do 30 mg; średnie wartości Cmax i AUC0-12 chinidyny wydawały się podobne.
Średnie Cmax chinidyny w osoczu po podawaniu dwa razy na dobę w skojarzeniu dekstrometorfanu 30 mg/chinidyny 10 mg u pacjentów z PBA mieściło się w zakresie 1 do 3% stężeń wymaganych do uzyskania skuteczności przeciwarytmicznej (2 do 5 mcg/mL).
NUEDEXTA może być przyjmowana bez względu na posiłki, ponieważ pokarm nie wpływa znacząco na ekspozycję dekstrometorfanu i chinidyny.
Dystrybucja
Po podaniu produktu NUEDEXTA wiązanie z białkami pozostaje zasadniczo takie samo jak po podaniu poszczególnych składników; dekstrometorfan jest w około 60-70% związany z białkami, a chinidyna w około 80-89% związana z białkami.
Metabolizm i wydalanie
NUEDEXTA jest produktem złożonym zawierającym dekstrometorfan i chinidynę. Dekstrometorfan jest metabolizowany przez CYP2D6, a chinidyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Po podaniu dekstrometorfanu w dawce 30 mg/chinidyny w dawce 30 mg u osób o szerokim metabolizmie, okres półtrwania eliminacji dekstrometorfanu wynosił około 13 godzin, a okres półtrwania eliminacji chinidyny wynosił około 7 godzin.
Istnieje kilka hydroksylowanych metabolitów chinidyny. Głównym metabolitem chinidyny jest 3hydroksychinidyna. Uważa się, że 3-hydroksymetabolit jest co najmniej w połowie tak aktywny farmakologicznie jak chinidyna pod względem działania na serce, takiego jak wydłużenie odstępu QT.
Gdy pH moczu jest mniejsze niż 7, około 20% podanej chinidyny pojawia się w moczu w postaci niezmienionej, ale frakcja ta spada do zaledwie 5%, gdy mocz jest bardziej zasadowy. Klirens nerkowy obejmuje zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i czynne wydzielanie kanalikowe, moderowane przez (zależną od pH) reabsorpcję kanalikową.
Specyficzne populacje
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
Farmakokinetyka dekstrometorfanu/chinidyny nie była systematycznie badana u osób w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat), chociaż takie osoby zostały włączone do programu klinicznego. Populacyjna analiza farmakokinetyczna 170 osób (148 osób w wieku < 65 lat i 22 osoby w wieku ≥ 65 lat), którym podawano dekstrometorfan 30 mg/chinidynę 30 mg, wykazała podobną farmakokinetykę u osób w wieku < 65 lat i u osób w wieku ≥ 65 lat.
Stosowanie u dzieci
Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego NUEDEXTA u pacjentów pediatrycznych.
Płeć
Populacyjna analiza farmakokinetyczna oparta na danych od 109 uczestników (75 mężczyzn; 34 kobiety) nie wykazała widocznych różnic między płciami w farmakokinetyce produktu leczniczego NUEDEXTA.
Rasa
Populacyjna analiza farmakokinetyczna rasy z udziałem 109 uczestników (20 rasy kaukaskiej; 71 rasy hiszpańskiej; 18 rasy czarnej) nie wykazała widocznych różnic rasowych w farmakokinetyce produktu leczniczego NUEDEXTA.
Zaburzenia czynności nerek
W badaniu skojarzonej dawki dekstrometorfanu 30 mg/chinidyny 30 mg DWUKROTNIE DZIENNIE u 12 osób z łagodnymi (CLCR 50-80 mL/min) lub umiarkowanymi (CLCR 30-50 mL/min) zaburzeniami czynności nerek (po 6 osób) w porównaniu z 9 zdrowymi osobami (dobranymi pod względem płci, (dopasowanych pod względem płci, wieku i masy ciała do osób z zaburzeniami czynności nerek), wykazano niewielkie różnice w farmakokinetyce chinidyny lub dekstrometorfanu w porównaniu z osobami zdrowymi. Dlatego dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Produkt NUEDEXTA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Niedobory wątroby
W badaniu skojarzonej dawki dekstrometorfanu 30 mg/chinidyny 30 mg DWUKROTNIE DZIENNIE u 12 osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (zgodnie z metodą Child-Pugh; po 6 osób) w porównaniu z 9 zdrowymi osobami (dobranymi pod względem płci, wieku i zakresu masy ciała do osób z zaburzeniami), osoby z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazywały podobne wartości AUC i Cmax dekstrometorfanu oraz klirensu w porównaniu z osobami zdrowymi. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby miały niewielki wpływ na farmakokinetykę chinidyny. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych. Dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, chociaż należy rozważyć dodatkowe monitorowanie działań niepożądanych. Marskość wątroby nie wpływa na klirens chinidyny, chociaż zwiększa się objętość dystrybucji, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Ani sam dekstrometorfan, ani produkt NUEDEXTA nie były oceniane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Interakcje lek-lek
Potencjał dekstrometorfanu i chinidyny do hamowania lub indukowania cytochromu P450 in vitro był oceniany w ludzkich mikrosomach. Dekstrometorfan nie hamował (< 20% inhibicji) żadnego z badanych izoenzymów: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby w stężeniach do 5 mikroM. Chinidyna nie hamowała (< 30% inhibicji) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 lub CYP3A4 w ludzkich mikrosomach w stężeniach do 5 mikroM. Chinidyna hamowała CYP2D6 z połowicznym maksymalnym stężeniem hamującym (IC50) mniejszym niż 0,05 mikroM. Ani dekstrometorfan, ani chinidyna nie indukowały CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 w ludzkich hepatocytach w stężeniach do 4,8 mikroM.
Desipramina (substrat CYP2D6)
Kolejne podawanie dekstrometorfanu 30 mg/chinidyny 30 mg z trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym desipraminą, substratem CYP2D6, gdy desipramina była podawana w dawce 25 mg raz na dobę u 13 zdrowych ochotników, powodowało około 8-krotne zwiększenie ekspozycji na desipraminę w stanie stacjonarnym (Cmin) w porównaniu z desipraminą podawaną samodzielnie. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego NUEDEXTA i leków podlegających metabolizmowi CYP2D6 powinno być oceniane pod kątem odpowiedniego dostosowania dawki lub zastosowania alternatywnych leków, jeśli jednocześnie podawany lek zależy głównie od metabolizmu CYP2D6 i ma wąski indeks terapeutyczny lub jeśli zależy od CYP2D6 w zakresie przekształcania do aktywnych postaci.
Paroksetyna (CYP2D6 Inhibitor And Substrate)
Kolejne podawanie selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny paroksetyny i większej dawki kombinowanej dekstrometorfanu/chinidyny (dekstrometorfan 30 mg/chinidyna 30 mg) badano u 27 zdrowych ochotników. Grupa 1 (N = 14) otrzymywała paroksetynę w dawce 20 mg raz na dobę przez 12 dni, a następnie dodawano do niej dekstrometorfan 30 mg/chinidynę 30 mg dwa razy na dobę przez 8 dni. Grupa 2 (N = 13) otrzymywała dekstrometorfan 30 mg/chinidynę 30 mg dwa razy na dobę przez 8 dni, a następnie dodatkowo paroksetynę 20 mg raz na dobę przez 12 dni. Ekspozycja na dekstrometorfan (AUC0-12) i Cmax zwiększyły się odpowiednio o 1,5 raza i 1,4 raza, a ekspozycja na chinidynę (AUC0-12) i Cmax zwiększyły się odpowiednio o 1,4 raza i 1,3 raza.3 razy, odpowiednio, oraz ekspozycja na dekstorfan (AUC0-12) i Cmax zmniejszyły się odpowiednio o 14% i 18%, a ekspozycja na paroksetynę (AUC0-24) i Cmax zwiększyła się odpowiednio o 2,3 razy i 2,0 razy, gdy paroksetynę dodawano do dawki skojarzonej dekstrometorfan/chinidyna w stanie stacjonarnym (Grupa 2).
Po dodaniu skojarzonej dawki dekstrometorfanu/chinidyny do paroksetyny w stanie stacjonarnym (Grupa 1), ekspozycja na paroksetynę (AUC0-24) i Cmax zwiększyły się odpowiednio o 1,7 raza i 1,5 raza, podczas gdy ekspozycja na dekstrometorfan i chinidynę nie zmieniła się znacząco, a ekspozycja na dekstrometorfan (AUC012) i Cmax zmniejszyły się odpowiednio o 34% i 33%.
Na podstawie tych wyników, gdy NUEDEXTA jest przepisywana z takimi lekami jak paroksetyna, które hamują lub są intensywnie metabolizowane przez CYP2D6, należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od mniejszej dawki. Dawkę paroksetyny można następnie dostosować w oparciu o odpowiedź kliniczną; jednak nie zaleca się dawkowania powyżej 35 mg/dobę .
Antagoniści receptora NMDA (memantyna)
Badanie interakcji lekowych przeprowadzono pomiędzy większą dawką skojarzoną dekstrometorfanu/chinidyny (dekstrometorfan 30 mg/chinidyna 30 mg) a memantyną 20 mg/dobę w celu zbadania interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u 52 zdrowych osób. Zarówno dekstrometorfan, jak i memantyna są antagonistami receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), co teoretycznie może powodować addytywne działanie na receptory NMDA i potencjalnie zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych. Nie stwierdzono istotnej różnicy w stężeniach dekstrometorfanu i dekstorfanu w osoczu przed i po podaniu memantyny. Stężenia chinidyny w osoczu zwiększały się o 20-30%, gdy memantyna była dodawana do dekstrometorfanu 30 mg/chinidyny 30 mg.
Pharmacogenomics
Składnik chinidynowy produktu leczniczego NUEDEXTA ma za zadanie hamować CYP2D6, dzięki czemu można uzyskać większą ekspozycję na dekstrometorfan w porównaniu z sytuacją, gdy dekstrometorfan jest podawany sam. Około 7-10% osób rasy kaukaskiej i 3-8% osób rasy afroamerykańskiej nie posiada zdolności metabolizowania substratów CYP2D6 i jest klasyfikowanych jako PM. Nie oczekuje się, że chinidyna będąca składnikiem produktu NUEDEXTA przyczyni się do zwiększenia skuteczności produktu NUEDEXTA u osób z PM, ale nadal możliwe są działania niepożądane związane z chinidyną. U tych pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko znacznej toksyczności spowodowanej chinidyną, przed podjęciem decyzji o leczeniu produktem NUEDEXTA należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu określenia, czy są oni PM .
Badania kliniczne
Skuteczność produktu NUEDEXTA wykazano w jednym badaniu u pacjentów z afektem rzekomobulwarowym (PBA). U pacjentów tych występowało stwardnienie zanikowe boczne (ALS) lub stwardnienie rozsiane (MS). Inne badania z zastosowaniem większych dawek (dekstrometorfan 30 mg/chinidyna 30 mg) dostarczyły dowodów potwierdzających.
W badaniu NUEDEXTA pacjenci z PBA byli randomizowani do otrzymywania dekstrometorfanu NUEDEXTA w dawce 20 mg/chinidyny 10 mg (N=107), dekstrometorfanu 30 mg/chinidyny 10 mg (N=110) lub placebo (N=109) przez 12 tygodni.
Pierwszorzędowy środek wyniku, epizody śmiechu i płaczu (rysunek 1), był statystycznie istotnie niższy w każdym ramieniu dekstrometorfanu/chinidyny w porównaniu z placebo, w oparciu o analizę sumy odcinków liczonych w fazie podwójnie ślepej próby. Drugorzędowym punktem końcowym była Skala Labilności Centrum Badań Neurologicznych (Center for Neurologic Studies Lability Scale, CNS-LS), siedmioitemowy kwestionariusz samoopisowy z 3 pozycjami oceniającymi płacz i 4 oceniającymi śmiech. CNS-LS analizowano na podstawie różnicy między średnią punktacją w 84. dniu a wartością wyjściową i była ona również statystycznie istotnie niższa w każdym ramieniu dekstrometorfanu/chinidyny w porównaniu z placebo (Figura 2). Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic pomiędzy produktem leczniczym NUEDEXTA a ramieniem dekstrometorfanu 30 mg/chinidyny 10 mg.
Figura 1: Mean PBA Episode Rates by Visit
Figura 2: Least Square Mean CNS-LS Scores by Visit
Dwa dodatkowe badania przeprowadzone z zastosowaniem połączenia dekstrometorfanu i chinidyny w większej dawce (dekstrometorfan 30 mg/chinidyna 30 mg) dostarczyły dowodów potwierdzających skuteczność produktu NUEDEXTA. Pierwszym z nich było 4-tygodniowe badanie u pacjentów z PBA z towarzyszącym ALS, a drugim 12-tygodniowe badanie u pacjentów z towarzyszącym MS. W obu badaniach pierwotna miara wyniku, CNS-LS, i wtórna miara wyniku, epizody śmiechu i płaczu, były statystycznie istotnie zmniejszone przez połączenie dekstrometorfanu i chinidyny.
.