W ciągu ostatnich dwóch dekad obraz epidemiologiczny przewlekłej choroby nerek (CKD) uległ dramatycznej zmianie. Początkowo ograniczona do chorób o niskiej częstości występowania, takich jak klasyczne nefropatie (kłębuszkowe, torbielowate, śródmiąższowe) oraz do wyspecjalizowanej dziedziny opieki medycznej (nefrologii), obecnie dominująca CKD dotyka znacznego odsetka populacji z powodu starzenia się i trzech bardzo rozpowszechnionych zaburzeń, w tym nadciśnienia tętniczego (HT), cukrzycy i chorób naczyniowych. CKD występuje u wielu pacjentów, których obserwuje wiele specjalności, zwłaszcza podstawowej opieki zdrowotnej. Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek (end-stage renal disease, ESRD), którzy są poddawani terapii nerkozastępczej za pomocą dializ i przeszczepów, są uważani za wierzchołek góry lodowej problemu zdrowia publicznego, jakim jest CKD w populacji.
Pojęcia nefroskleroza lub nefropatia nadciśnieniowa są zwykle stosowane w odniesieniu do CKD związanej z HT. W praktyce nefroskleroza jest jednostką o niespecyficznym obrazie klinicznym, grupującą chorych na nadciśnienie tętnicze z CKD z tymi, u których nie można uznać innych rozpoznawalnych przyczyn patologii.1-3
W nefrosklerozie najbardziej charakterystyczną zmianą mikroskopową jest hialaloza tętniczek dośrodkowych. Zmiany naczyniowe powodują skurcz naczyń, niedokrwienie kłębuszków nerkowych (retrakcja kępki kłębuszkowej z ogniskowym lub globalnym stwardnieniem), a w niektórych obszarach włóknienie śródmiąższowe i zanik kanalików. Inni autorzy zwracają uwagę, że hialinizacja tętniczek dośrodkowych powoduje początkowo rozszerzenie naczyń, przerost kłębuszków, a w dalszej perspektywie zmiany o charakterze miażdżycy kłębuszków, co sprzyja rozwojowi białkomoczu i progresji choroby. Te nieprawidłowości są częstsze u pacjentów rasy czarnej.4-7
Jej związek przyczynowy z HT jest nadal przedmiotem debaty. Nie jest wcale jasne, czy leczona HT może prowadzić do ESRD.8-10 Dlatego niektórzy autorzy postulują, że nieprawidłowości strukturalne nerek mogą poprzedzać nadciśnienie tętnicze i że nefroskleroza jest procesem wewnętrznym przedkłębuszkowej mikrokrążenia nerkowego z utratą zdolności do samoregulacji. Skutkiem tej anomalii byłaby nadmierna wazokonstrykcja naczyń przedkłębuszkowych3,7 lub utrzymująca się wazodylatacja tętniczek aferentnych.5,6 Przewlekle upośledzony nerkowy przepływ osocza w dłuższej perspektywie prowadziłby do nadciśnienia i niewydolności nerek.
Nefropatia naczyniowa w Stanach Zjednoczonych, a także w Europie i Hiszpanii, jest drugą najczęstszą przyczyną ESRD. Obserwacja ta została jednak potwierdzona histologicznie w bardzo niewielu przypadkach. Rozpoznanie nefrosklerozy jest zwykle stawiane na zasadzie wykluczenia przy braku objawów sugerujących inny typ nefropatii lub inną możliwą sytuację kliniczną (zaawansowany wiek, wieloletnie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory serca, pierwotnie łagodna niewydolność nerek i białkomocz poniżej 0,5-1g/dobę). Podobnie jak w przypadku nefropatii cukrzycowej, prawie nigdy nie ucieka się do biopsji nerki w celu potwierdzenia rozpoznania. Taka postawa w wielu przypadkach może być uzasadniona, ale niewątpliwie jest źródłem błędnych rozpoznań.11,12 W porównaniu z pierwotnymi nefropatiami kłębuszkowymi czy nefropatią cukrzycową w większości przypadków, zwłaszcza u osób rasy kaukaskiej, progresja niewydolności nerek jest powolna. Funkcja nerek może pozostawać stabilna przez długi czas, jeśli HT jest odpowiednio kontrolowana. Jednak w słabo określonym, ale prawdopodobnie niewielkim odsetku przypadków, choroba postępuje aż do osiągnięcia ESRD.12,13 U chorych z niewydolnością nerek nefropatia naczyniowa jest w naszym kraju najczęstszym wskazaniem do konsultacji szpitalnych w poradniach nefrologicznych. Nawet 39% przypadków CKD ma tę etiologię, wyprzedzając nefropatię cukrzycową (20%) i nefropatię kłębuszkową (14%).14 Mimo niewielkiego odsetka chorych z progresją choroby jej duża częstość występowania uzasadnia jej miejsce jako drugiej wiodącej przyczyny ESRD.
Nie ma dobrze poznanych czynników progresji choroby, co utrudnia wdrożenie działań prewencyjnych. Niektóre powszechnie wymieniane czynniki ryzyka to rasa afrykańska, stopień niewydolności nerek w chwili rozpoznania, skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) i stopień białkomoczu.15-17 W badaniu AASK u chorych z białkomoczem poniżej 0,3 g/dobę, którzy otrzymywali inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE-I), ramipril, obserwowano wolniejszą progresję choroby. W badaniu tym wiek powyżej 70 lat był czynnikiem odwrotnie skorelowanym z progresją niewydolności nerek.18,19
Wśród białych tylko w nielicznych przypadkach, być może u osób genetycznie predysponowanych, obserwuje się niekorzystny przebieg kliniczny. Postęp choroby może być wspomagany przez jednoczesną obecność zmian miażdżycowych w aorcie i głównych tętnicach nerkowych oraz takie procesy, jak cukrzyca typu 2, hiperurykemia i dyslipidemia. Wiek zachorowania na ESRD wynosi od 45 do 64 lat u Afroamerykanów, podczas gdy u Amerykanów rasy kaukaskiej przekracza 65 lat.2,3
W ostatniej dekadzie choroba ta jest rozpoznawana u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat z chorobą naczyniową o innej lokalizacji. W tych przypadkach nefroskleroza może być manifestacją rozsianej miażdżycy w tętniczkach nerkowych.20 Zauważono również, że obecność współistniejącej choroby układu sercowo-naczyniowego jest czynnikiem ryzyka progresji niewydolności nerek. Elsayed i wsp. w badaniu obejmującym 13 826 osób włączonych do badań Atherosclerosis Risk in Communities Study i Cardiovascular Health Study stwierdzili, że choroba układu sercowo-naczyniowego w momencie wyjściowym prognozowała rozwój CKD (HR = 1,75, p 21
Publikacja oryginalnej pracy dotyczącej nefrosklerozy w tym numerze NEFROLOGII powinna cieszyć, biorąc pod uwagę niewielką liczbę publikacji na ten temat – który mimo dużej częstości występowania jest Kopciuszkiem wśród chorób nerek.22 Robles i wsp.23 przeprowadzili retrospektywną analizę 479 chorych na nadciśnienie tętnicze z chorobą nerek leczonych w ambulatoryjnej poradni nefrologicznej przez 17 kolejnych lat (1991-2007). Klinika ta zajmowała się obszarem liczącym około 650 000 mieszkańców i w tym okresie 5 071 pacjentów było leczonych z powodu nieokreślonych schorzeń, dlatego nie jest możliwe określenie ogólnej częstości występowania choroby. Rozpoznanie postawiono na podstawie kryteriów klinicznych, z wyjątkiem 60 chorych (12,5%), u których przy białkomoczu przekraczającym 1g/dobę wykonano biopsję. Średni wiek pacjentów wynosił 66 lat, a 57% stanowili mężczyźni. Jak podano w artykule, 34% chorowało na cukrzycę. Podstawowym celem pracy było zbadanie ewolucji następstw choroby w trzech kolejnych 5-letnich okresach. Autorzy stwierdzili, że średnia zapadalność na nefrosklerozę wynosiła 44 przypadki na milion mieszkańców (PMP) i że obserwowano jej stopniowy wzrost, z 31,8 PMP w latach 1991-1995 do 32,1 PMP w latach 1996-2000 i 54,4 PMP w latach 2001-2006. Średni wiek pacjentów wykazywał krzywą „J” (odpowiednio 69, 65 i 67 lat). Łącznie u 53 chorych (11,1%) rozpoczęto leczenie nerkozastępcze. Śmiertelność przed włączeniem tego leczenia wynosiła odpowiednio 4, 16 i 19%. Autorzy stwierdzili, że częstość występowania choroby wzrosła w ostatnich latach, mimo że profilaktyczne działania terapeutyczne w ostatnim okresie były teoretycznie lepsze.
W ostatnich dwóch dekadach stałe wydłużanie się średniej długości życia i coraz większa przyzwalalność na włączanie do programów dializacyjnych chorych z CKD w stadium 5 sprawiły, że pacjenci powyżej 65. roku życia stali się najliczniejszą grupą w tych programach. Nefropatia naczyniowa, cukrzyca i CKD o nieznanej etiologii, która dominuje u chorych powyżej 65. roku życia, są głównymi przyczynami ESRD.24 Prawdopodobnie znaczny odsetek przypadków o nieznanej przyczynie odpowiada nefropatii nadciśnieniowej. Dlatego nie jest znana rzeczywista częstość występowania tego procesu. Podobnie jak w przypadku wspomnianego badania, włączanie chorych do badania odbywa się zwykle wyłącznie na podstawie kryteriów klinicznych, które ponadto nie są jednolite we wszystkich badaniach. Korelacja kliniczno-patologiczna jest mniej oczywista niż ta opisywana u chorych z nefropatią cukrzycową.
W nefrozie markery kliniczne są mniej spójne niż te opisywane u chorych na cukrzycę z utrwaloną nefropatią (retinopatia cukrzycowa, białkomocz przekraczający 1g/dobę, niewydolność nerek) (tab. 1).25 Możliwe jednak, że duża część chorych ze stadiami 3-4 CKD i w wieku powyżej 70-75 lat, leczonych w ambulatoryjnych poradniach nefrologicznych, odpowiada przypadkom nefrosklerozy.14
Nieznany jest również odsetek chorych, u których dochodzi do progresji do ESRD. Ponieważ choroba rzadko postępuje, w wielu przypadkach ci pacjenci, którzy są w lepszym stanie klinicznym, są wypisywani, a tym samym tracą możliwość obserwacji. Może to tłumaczyć różnicę w progresji między badaniem Roblesa i wsp. (11,6%) a wieloośrodkowym badaniem prospektywnym przeprowadzonym w naszym kraju, w którym wykluczono wyjściowe przypadki „historycznej” nefrosklerozy i włączono tylko przypadki incydentalne (n = 430) w ciągu jednego roku. Wstępne wyniki po dwóch latach obserwacji wskazują, że progresję choroby obserwowano jedynie u 3,9% pacjentów, przy czym znaczącymi markerami progresji są obecność wyższego wyjściowego SBP i większa częstość związanych z tym zdarzeń sercowo-naczyniowych.26
Dwa ostatnie badania pozwoliły na nowe podejście do patogenezy choroby, przynajmniej u rasy afroamerykańskiej. W badaniu Kao i wsp. obejmującym 1372 chorych wykazano ścisły związek między występowaniem ESRD wtórnej do nefrosklerozy nadciśnieniowej u chorych bez cukrzycy a niektórymi polimorfizmami genu MYH9, zlokalizowanego na chromosomie 22, który koduje łańcuch ciężki niemięśniowego białka miozyny IIA.27 W badaniu Kopp i wsp. odnotowano dokładnie taki sam związek między polimorfizmami tego genu a występowaniem idiopatycznego ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych (FSGS) lub wtórnego do zakażenia HIV.28 W innym badaniu Freedman i wsp. potwierdzili obecność polimorfizmów genu MYH9 u 696 osób afroamerykańskich z nefropatią nadciśnieniową i ESRD w porównaniu z 948 osobami z grupy kontrolnej bez CKD.29 Wymienione wyżej polimorfizmy genu MYH9 rzadziej występują u osób rasy kaukaskiej, ale zostały przebadane i nie można stwierdzić, czy również mogą być markerami choroby. Wydaje się, że we wczesnych stadiach choroby miozyna IIA jest obecna głównie w podocytach i powoduje nieprawidłowości strukturalne. Ostatnio opisano rolę utraty i dysfunkcji podocytów w patogenezie choroby.29-31
Na podstawie tych badań w niektórych artykułach redakcyjnych stwierdzono, że nefroskleroza nie powinna być już uważana za chorobę wtórną do HT. Przynajmniej wśród pacjentów pochodzenia afrykańskiego wydaje się, że jest to choroba o podłożu genetycznym. Polimorfizmy tego genu mogą być markerami różnych chorób nerek, które mogą być zgrupowane w tej samej grupie histologicznej, do której należy FSGS. Do tej jednostki można by zaliczyć, oprócz postaci idiopatycznej i postaci zapadającej się, obserwowanej w zakażeniu HIV, nefropatię nadciśnieniową, która byłaby pierwotną chorobą nerek. Można spekulować, że do leczenia można by podejść z nowymi perspektywami i uwzględnić coś więcej niż blokowanie układu renina-angiotensyna i ścisłą kontrolę ciśnienia tętniczego.32-35
Jednakże nadal pozostaje wiele niewiadomych dotyczących tych wyników. Badania, o których mowa, przeprowadzono u chorych z nefrosklerozą, której nie potwierdzono biopsją nerki. Kliniczne rozpoznanie nefrosklerozy może ukrywać przypadki nadciśnienia złośliwego, nefropatii niedokrwiennej, nefropatii ateroembolicznej i niektórych typów pierwotnej nefropatii kłębuszkowej. Stwarza to okazję do ponownej oceny przypadków w badaniu AASK, które jest jedynym badaniem z dużą liczbą pacjentów, u których wykonano biopsję nerki,15,17 a także konieczność zaprojektowania badań prospektywnych w celu dalszej oceny związku tego polimorfizmu genetycznego z postępem choroby.
U osób rasy kaukaskiej prawie wszystko pozostaje jeszcze do zrobienia. Nie ma badań, które potwierdzałyby, że te lub inne polimorfizmy genu MYH9 mogą być zaangażowane w chorobę. Nie wiemy, czy nefroskleroza, która jest opisywana w rasie afroamerykańskiej z histologicznym wsparciem FSGS, wysokim poziomem białkomoczu i nieprawidłowością w genie MYH9, jest tym samym typem procesu, który jest częściej obserwowany u osób rasy kaukaskiej: u starszych pacjentów, tych z istotnymi naczyniowymi chorobami współistniejącymi, minimalnym białkomoczem i u których progresja CKD jest rzadka. Możliwe, że proces ten jest jedynie powiększeniem starzenia się nerek.
Na koniec należy zauważyć, że niektóre badania przeprowadzone ponad dekadę temu zweryfikowały bezpośredni związek między nefrosklerozą a genotypem DD genu ACE u osób rasy kaukaskiej. Okazało się, że allel D dominuje u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z nefrosklerozą i może być markerem jej progresji. Chociaż liczba pacjentów była niewielka, badania te obejmowały wsparcie histologiczne i grupy kontrolne pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez upośledzenia czynności nerek.36,37
Podsumowując, wydaje się, że w przyszłości należy zaprojektować badania prospektywne z wydłużonym okresem obserwacji, które pozwolą nam poznać prawdziwą naturę choroby i ograniczyć odsetek przypadków postępujących do 5. stadium CKD. Analiza markerów progresji musi obejmować zarówno klasyczne markery kliniczne, jak i opisane powyżej markery genetyczne, a rozsądne może być, przynajmniej w losowo wybranej podgrupie populacji, uzyskanie histologicznego potwierdzenia choroby. Byłoby to podstawą do stwierdzenia, czy zalecane dotychczas leczenie renoprotekcyjne i kardioprotekcyjne (w postaci blokerów układu renina-angiotensyna, leków obniżających stężenie lipidów, leków przeciwpłytkowych itp.) spełniało rzeczywistą rolę prewencyjną. Ponadto należałoby wyjaśnić, czy cel, jakim jest obniżenie ciśnienia tętniczego do wartości poniżej 130/80 mmHg, jest skuteczny w tej chorobie, oraz zbadać inne potencjalne cele terapeutyczne.
Kluczowe pojęcia
1. Nefrosklerozę obserwuje się u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i zasadniczym nadciśnieniem tętniczym bez innej przyczyny choroby nerek.
2. Nefroskleroza jest drugą co do częstości przyczyną terminalnej przewlekłej choroby nerek i pierwszą przyczyną nefrologicznych konsultacji szpitalnych w naszym kraju. 3. Związek przyczynowy z nadciśnieniem tętniczym jest nadal przedmiotem dyskusji.
4. U osób rasy kaukaskiej progresja niewydolności nerek jest w większości przypadków nieczęsta.
5. Czynniki, które powodują progresję, nie są dobrze poznane. Czynniki, które są zwykle wymieniane to: rasa czarna, stopień niewydolności nerek w chwili rozpoznania, skurczowe ciśnienie krwi, stopień białkomoczu i stopień współistniejących chorób układu sercowo-naczyniowego.
6. Nie ma dowodów na to, że docelowe ciśnienie krwi 300 mg/g). Renoprotekcyjne działanie leków obniżających poziom lipidów i antyagregacyjnych wymaga szerszych badań.
7. U Afroamerykanów stwierdzono związek z chorobą ze względu na polimorfizmy w genie MYH9. Nie przeprowadzono badań u osób rasy kaukaskiej.
8. Konieczne są badania prospektywne z poparciem histologicznym w celu rozpoznania markerów klinicznych i genetycznych warunkujących progresję u nie Afroamerykanów.
Tabela 1. Diagnostyka nefrosklerozy. Podejrzane dane kliniczne
.