Receptory Toll-podobne są białkami wyczuwającymi drobnoustroje, które rozpoznają szeroki zakres patogenów, są one krytycznym białkiem w początkowej ochronie przed infekcją; generując natychmiastową, ale stosunkowo niespecyficzną odpowiedź. Ten mini-przegląd podkreśla rolę TLR we wrodzonej odporności, w tym informacje na temat szlaków sygnałowych TLR i cząsteczek z nimi związanych.
Wyświetl naszą pełną gamę przeciwciał TLR
Receptory tollopodobne (TLR) Mini-przegląd
Pobierz jako PDF
Receptory tollopodobne (TLR) i odporność wrodzona
Receptory tollopodobne (TLR) są istotnymi składnikami wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i dlatego są jednym z kluczowych czynników biorących udział w rozpoznawaniu i obronie przed inwazyjnymi patogenami. Są to receptory transmembranowe, które mogą być zlokalizowane zarówno na powierzchni komórki, jak i w pęcherzykach endosomalnych. Należą do rodziny receptorów rozpoznawania wzorców (pattern recognition receptor – PRR) wraz z receptorami mannozy (CD206), NOD i NALP. Ponieważ biorą one udział w identyfikacji „ja” i „nie-ja”, uważa się, że są one również zaangażowane w choroby autoimmunologiczne.
Receptory toll-podobne stanowią rodzinę białek istotnych dla wrodzonego układu odpornościowego, która jest konserwowana od roślin do ssaków.
W 1996 i 1997 roku Lamaitre i współpracownicy wykazali, że gen Toll, dorsoventralny regulator rozwoju Drosophila, był również zaangażowany we wrodzoną odpowiedź immunologiczną na grzyby i bakterie gram-dodatnie (1, 2). Ta rola była zgodna ze strukturalnym podobieństwem wewnątrzkomórkowej domeny Toll do receptora interleukiny-1B.
Niemal w tym samym czasie grupa Janeway’a sklonowała jeden z ssaczych homologów Drosophila Toll, nazwany później Toll-like receptor 4 (TLR4). Zaobserwowali oni, że dominująca aktywna forma TLR4 była w stanie stymulować NFkB i NFkB-zależne geny zapalne, oraz że TLR4 indukuje ekspresję CD80 (3).
Ekspresja cząsteczki współstymulującej CD80 jest niezbędna do aktywacji naiwnych limfocytów T, a jej indukcja przez TLR4 była pierwszym dowodem na to, że wrodzony układ odpornościowy może uczestniczyć w polaryzacji naiwnych limfocytów T i aktywować odporność adaptacyjną (3).
Geny TLR i ich ekspresja
Do tej pory u ludzi zidentyfikowano 11 genów TLR, a u myszy 13. Można je podzielić na klasy w oparciu o ich funkcję i sekwencję. Chociaż wszystkie są białkami błonowymi, niektóre TLR są zlokalizowane w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych.
Pomimo że ekspresja TLR jest bardzo szeroka, z kilkoma tkankami wyrażającymi więcej niż jeden typ TLR, najwyższy poziom ekspresji i największy zakres TLR występuje w tkankach zaangażowanych w odporność wrodzoną (4).
Molekuły związane z TLR
Domena wewnątrzkomórkowa TLR jest określana jako Toll/IL-1 (TIR), ze względu na podobieństwo do receptora IL-1, podczas gdy część zewnątrzkomórkowa zawiera domenę LRR (leucin-rich repeat). Wiadomo, że TIR jest zaangażowana w transdukcję sygnału, podczas gdy LRR jest uważana za bezpośrednio rozpoznającą poznany ligand.
Po związaniu liganda, TLR dimeryzują lub łączą się z innymi receptorami. Domena TIR oddziałuje z innymi białkami wewnątrzkomórkowymi zawierającymi TIR.
Opisano cztery wewnątrzkomórkowe białka adaptorowe, które zawierają domenę TIR:
- MyD88
- TRIF (lub TICAM-1)
- TIRAP (lub MAL)
- TICAM-2 (lub TRAM)
MyD88 i TRIF definiują dwa niezależne szlaki sygnalizacyjne, podczas gdy MAL i TICAM działają jako cząsteczki pomostowe.
Scieżka sygnalizacji TLR
Scieżka sygnalizacji TLR
Wszystkie TLR, z wyjątkiem TLR3, mogą sygnalizować poprzez MyD88. Jednakże, TLR2 i TLR4 wymagają TIRAP do rekrutacji MyD88. Z kolei MyD88 rekrutuje IRAK1 i IRAK4, które dysocjują z MyD88 po fosforylacji. Następnie IRAK1 i IRAK4 oddziałują z TRAF6, który z kolei aktywuje szlak NFkB, AP1 i IRF5, ostatecznie stymulując transkrypcję cytokin zapalnych.
Aby wykonać to zadanie, TRAF6 bezpośrednio fosforyluje IRF5, jednocześnie aktywując AP1 poprzez kinazy MAP. Uwolnienie NFkB z jego inhibitora IKB wymaga rekrutacji białek TAK1 i TAB z TRAF6, które działają na kinazę IKB (IKKa/IKKB/NEMO).
TLR7, TLR8 i TLR9 indukują sygnalizację IFN typu I poprzez MyD88. W tym przypadku uważa się, że MyD88 bezpośrednio aktywuje IRF1 i pośrednio aktywuje IRF7 poprzez interakcję TRAF6 z TRAF3.
Zamiast działać poprzez MyD88, TLR3 sygnalizuje poprzez TRIF. Jednak szlak ten kończy się aktywacją tych samych efektorów: NFkB, AP1, IRF3 i IRF7.
TLR4 jest unikalny, ponieważ wykorzystuje zarówno MyD88, jak i TRIF jako wewnątrzkomórkowe cząsteczki adaptorowe. Wymaga również cząsteczki pomostowej TRAM do rekrutacji TRIF i TIRAP do rekrutacji MyD88.
Co ciekawe, wydaje się, że TLR4 wykorzystuje obie ścieżki sekwencyjnie, a nie z tego samego przedziału (5). Kiedy TLR4 wiąże LPS, TIRAP jest rekrutowany i z kolei rekrutuje sygnalizację MyD88 z błony plazmatycznej, aby aktywować transkrypcję cytokin. LPS promuje również internalizację TLR4 poprzez endocytozę, co powoduje wyłączenie sygnalizacji MyD88. W tym momencie zinternalizowany TLR4 kontynuuje sygnalizację z przedziału endolizosomalnego, ale teraz działa poprzez TRAM/TRIF i prowadzi do transkrypcji genów interferonu.
W celu uzyskania dalszych informacji na temat receptorów rozpoznawania wzorca, w tym TLR, proszę odwiedzić naszą stronę internetową poświęconą receptorom rozpoznawania wzorca i zapoznać się z dostępną gamą przeciwciał.
- Lemaitre, B. et al. (1996) The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults.
Cell. 86:973-83 - Lemaitre, B. et al. (1997) Drosophila host defense: differential induction of antimicrobial peptide genes after infection by various classes of microorganisms.
Proc Natl Acad Sci U S A. 94:14614-9 - Medzhitov, R. et al. (1997) A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity.
Nature. 388:394-7 - Zarember, K.A. and Godowski, P.J. (2002) Tissue expression of human Toll-like receptors and differential regulation of Toll-like receptor mRNAs in leukocytes in response to microbes, their products, and cytokines.
J. Immunol. 168:554-561 - Barton, G.M. and Kagan, J.C. (2009) A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization.
Nat Rev Immunol. 9:535-42
Dalsza lektura
- Montero Vega, M.T. and De Andrés Martín, A. (2009) The significance of toll-like receptors in human diseases.
Allergol Immunopathol(Madr). 37:252-63 - Montero Vega, M.T. and De Andrés Martín, A. (2008) Toll-like receptors: a family of innate sensors of danger that alert and drive immunity.
Allergol Immunopathol(Madr). 36:347-57 - Uematsu, S. and Akira, S. (2008) Toll-Like receptors (TLRs) and their ligands.
Handb Exp Pharmacol. :1-20 - Bauer, S. et al. (2009) Pattern recognition by Toll-like receptors.
Adv Exp Med Biol. 653:15-34 - Schmidt M. et al (2010) Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel.
Nat Immunol. 2010 Aug 15.