Mefoksyna

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Farmakologia kliniczna

Po podaniu dożylnym dawki 1 grama, stężenie w surowicy wynosiło 110 mcg/mL w ciągu 5 minut, zmniejszając się do mniej niż 1 mcg/mL w ciągu 4 godzin. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi od 41 do 59 minut. Około 85% cefoksytyny jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki w ciągu 6 godzin, co powoduje duże stężenia w moczu. Probenecyd spowalnia wydalanie kanalikowe i powoduje zwiększenie stężenia w surowicy oraz wydłuża czas trwania mierzalnych stężeń w surowicy.

Cefoksytyna przechodzi do płynów opłucnowych i stawowych oraz jest wykrywalna w stężeniach przeciwbakteryjnych w żółci.

W opublikowanym badaniu pacjentów geriatrycznych w wieku od 64 do 88 lat z prawidłową dla ich wieku czynnością nerek (klirens kreatyniny w zakresie od 31,5 do 174,0 mL/min), okres półtrwania cefoksytyny wynosił od 51 do 90 minut, co skutkowało większymi stężeniami w osoczu niż u młodszych dorosłych. Zmiany te przypisywano zmniejszonej czynności nerek związanej z procesem starzenia się.

Mikrobiologia

Mechanizm działania

Cefoksytyna jest środkiem bakteriobójczym, który działa poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Cefoksytyna wykazuje aktywność w obecności niektórych betalaktamaz, zarówno penicylinaz, jak i cefalosporynaz, bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich.

Mechanizm oporności

Oporność na cefoksytynę występuje głównie poprzez hydrolizę przez betalaktamazę, zmianę białek wiążących penicylinę (PBP) i zmniejszenie przepuszczalności.

Cefoksytyna wykazuje aktywność wobec większości izolatów następujących bakterii, zarówno w warunkach in vitro, jak i w zakażeniach klinicznych, zgodnie z opisem w punkcie WSKAZANIA I STOSOWANIE:

Bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę)
Staphylococcus epidermidis (tylko izolatytylko izolaty wrażliwe na metycylinę)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Bakterie Gram-ujemne

Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Bakterie beztlenowe
Clostridium spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacteroides spp.

Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne jest nieznane. Co najmniej 90 procent poniższych drobnoustrojów wykazuje minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro mniejsze lub równe punktowi krytycznemu wrażliwości na cefoksytynę. Jednakże skuteczność cefoksytyny w leczeniu klinicznych zakażeń wywołanych przez te drobnoustroje nie została ustalona w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych.

Bakterie Gram-ujemne

Eikenella corrodens (producenci nieβ-laktamazy)

Bakterie beztlenowe

Clostridium perfringens
Prevotella bivia

Metody badania wrażliwości

Gdy są dostępne, laboratorium mikrobiologii klinicznej powinno dostarczać lekarzowi wyniki badań wrażliwości in vitro na leki przeciwdrobnoustrojowe stosowane w szpitalach będących rezydentami w postaci okresowych raportów opisujących profil wrażliwości patogenów szpitalnych i nabytych w środowisku. Raporty te powinny pomóc lekarzowi w wyborze przeciwbakteryjnego produktu leczniczego do leczenia.

Techniki rozcieńczeń

Metody ilościowe są stosowane do określania minimalnych stężeń hamujących (MIC) środków przeciwdrobnoustrojowych. Te MIC zapewniają oszacowanie wrażliwości bakterii na związki przeciwdrobnoustrojowe. Wartości MIC powinny być określane przy użyciu standaryzowanej metody badawczej1,3. Wartości MIC powinny być interpretowane zgodnie z kryteriami podanymi w tabeli 1.

Techniki dyfuzyjne

Metody ilościowe, które wymagają pomiaru średnic stref, również zapewniają odtwarzalne szacunki wrażliwości bakterii na związki przeciwdrobnoustrojowe. Wielkość strefy zapewnia oszacowanie wrażliwości bakterii na związki przeciwdrobnoustrojowe. Wielkość strefy powinna być określona przy użyciu znormalizowanej metody badawczej2,3. Procedura ta wykorzystuje krążki papierowe nasączone 30 mcg cefoksytyny do badania wrażliwości mikroorganizmów na cefoksytynę. Kryteria interpretacyjne dyfuzji krążkowej przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Susceptibility Test Interpretive Criteria for Cefoxitin2,4

.

.

	Minimum Inhibitory Concentrations (mcg/mL)5,6			Średnice dyfuzji tarczy (mm)
Patogen	S	I	R	S	I	R
Enterobacteriaceae	≤4	8	≥16	Nie dotyczy
Neisseria gonorrhoeaea	≤2	4	≥8	≥28	24 do 27	≤23
bakteria beztlenowa	≤4	8	≥16	Nie dotyczy
W oparciu o schemat dawkowania 2 g co 6 godzin a Skuteczność kliniczna cefoksytyny w leczeniu organizmów dających wyniki pośrednie jest nieznana2. b Wartości uzyskane przy użyciu krwi Brucella lub agaru Wilkinsa Chalgrena są uważane za równoważne. Wartości dla agaru i mikrorozcieńczeń bulionowych są uważane za równoważne4.

Raport Susceptible wskazuje, że środek przeciwdrobnoustrojowy prawdopodobnie hamuje wzrost patogenu, jeśli związek przeciwdrobnoustrojowy osiągnie stężenie w miejscu zakażenia niezbędne do zahamowania wzrostu patogenu. Raport pośredni wskazuje, że wynik powinien być uznany za niejednoznaczny, a jeśli mikroorganizm nie jest w pełni wrażliwy na alternatywne, klinicznie wykonalne leki, badanie powinno być powtórzone. Ta kategoria sugeruje możliwe zastosowanie kliniczne w miejscach ciała, gdzie lek jest fizjologicznie skoncentrowany lub w sytuacjach, w których można zastosować wysoką dawkę leku. Kategoria ta zapewnia również strefę buforową, która zapobiega sytuacji, w której małe niekontrolowane czynniki techniczne powodują duże rozbieżności w interpretacji. Zgłoszenie oporności wskazuje, że nie jest prawdopodobne, aby środek przeciwdrobnoustrojowy hamował wzrost patogenu, jeśli związek przeciwdrobnoustrojowy osiągnie stężenia zwykle osiągalne w miejscu zakażenia; należy wybrać inną terapię.

Kontrola jakości

Standaryzowane procedury badania wrażliwości wymagają stosowania kontroli laboratoryjnych w celu monitorowania i zapewnienia dokładności i precyzji materiałów eksploatacyjnych i odczynników stosowanych w oznaczeniu oraz technik osoby wykonującej badanie1,2,3,4. Standardowa cefoksytyna w proszku powinna zapewniać następujący zakres wartości MIC podany w tabeli 2. Dla techniki dyfuzyjnej z użyciem krążka 30 mcg powinny być osiągnięte kryteria podane w Tabeli 7.

Tabela 2. Acceptable Quality Control Ranges for Cefoxitin/

QC Strain	Minimum Inhibitory Concentrations (mcg/mL)	Disk Diffusion Zone Średnice (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	2 do 8	23 do 29
Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226	0.5 do 2	33 do 41
Staphylococcus aureus ATCC 25923	–	23 do 29
Staphylococcus aureus ATCC 29213	1 do 4	-.
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (metoda agarowa)	4 do 16	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (metoda bulionowa)	2 do 8	-.
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (metoda agarowa)	8 do 32	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (metoda bulionowa)	8 do 64	-.
Eubacterium lentum ATCC 43055 (metoda agarowa)	4 do 16	-.
Eubacterium lentum ATCC 43055 (metoda bulionowa)	2 do 16	–

Badania kliniczne

A prospective, Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne w celu określenia skuteczności krótkotrwałej profilaktyki produktem MEFOXIN u pacjentek poddawanych cesarskiemu cięciu, u których występowało wysokie ryzyko późniejszego zapalenia endometritis z powodu pęknięcia błon płodowych. Pacjentki były randomizowane do otrzymania trzech dawek placebo (n = 58), pojedynczej dawki MEFOXIN (2 g), a następnie dwóch dawek placebo (n = 64) lub trzydawkowego schematu MEFOXIN (każda dawka składająca się z 2 g) (n = 60), podawanego dożylnie, zwykle rozpoczynającego się w momencie zaciskania pępowiny, z drugą i trzecią dawką podawaną 4 i 8 godzin po operacji. Endometritis wystąpiło u 16/58 (27,6%) pacjentek otrzymujących placebo, 5/63 (7,9%) pacjentek otrzymujących pojedynczą dawkę preparatu MEFOXIN i 3/58 (5,2%) pacjentek otrzymujących trzy dawki preparatu MEFOXIN. Różnice pomiędzy dwiema grupami leczonymi produktem MEFOXIN i placebo w odniesieniu do endometritis były istotne statystycznie (p < 0,01) na korzyść produktu MEFOXIN. Różnice między schematami podawania MEFOXIN w jednej i trzech dawkach nie były istotne statystycznie.

Dwa podwójnie zaślepione, randomizowane badania porównywały skuteczność pojedynczej 2-gramowej dożylnej dawki produktu MEFOXIN z pojedynczą 2-gramową dożylną dawką cefotetanu w zapobieganiu zakażeniom związanym z miejscem operacji (duża zachorowalność) i zakażeniom niezwiązanym z miejscem operacji (mała zachorowalność) u pacjentek po cięciu cesarskim. W pierwszym badaniu u 82/98 (83,7%) pacjentek leczonych produktem MEFOXIN i 71/95 (74,7%) pacjentek leczonych cefotetanem nie wystąpiła ani duża, ani mała zachorowalność. Różnica w wynikach w tym badaniu (95% CI: -0,03, +0,21) nie była istotna statystycznie. W drugim badaniu 65/75 (86,7%) pacjentów leczonych produktem MEFOXIN i 62/76 (81,6%) pacjentów leczonych cefotetanem nie doświadczyło poważnej lub mniejszej zachorowalności. Różnica w wynikach w tym badaniu (95% CI: -0,08, +0,18) nie była istotna statystycznie.

W badaniach klinicznych pacjentów z zakażeniami wewnątrzbrzusznymi wywołanymi przez drobnoustroje z grupy Bacteroides fragilis, wskaźniki eradykacji w okresie od 1 do 2 tygodni po leczeniu dla izolatów mieściły się w zakresie od 70% do 80%. Wskaźniki eradykacji dla poszczególnych gatunków są wymienione poniżej:

.

Bacteroides distasonis	7/10	(70%)
Bacteroides fragilis	26/33	(79%)
Bacteroides ovatus	10/13	(77%)
B. thetaiotaomicron	13/18	(72%)

1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Tenth Edition, CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-seventh Informational Supplement, CLSI document M100-S27, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2017.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard -Twelfth Edition, CLSI Document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard – Eighth Edition, CLSI document M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

5. Carver PL, Nightingale CH and Quintiliani R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of total and unbound cefoxitin and cefotetan in healthy volunteers. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1989) 23, 99-106

6. CLSI 8 – 11 stycznia 2005 Raport (e 284)

.