Low complements and high titre of anti-Sm antibody as predictors of histopathologically proven silent lupus nephritis without abnormal urinalysis in patients with systemic lupus erythematosus | Rheumatology Low complements and high titre of anti-Sm as predictors of histopathologically proven silent lupus nephritis without abnormal urinalysis in patients with systemic lupus erythematosus

Porównanie każdego objawu klinicznego w kryteriach klasyfikacji ACR z 1997 r. między grupą SLN a grupą bez SLN

Dane podano jako liczbę (%). Wartość P jest szacowana w celu umożliwienia porównań między dwiema grupami. a Neurological disorder includes only abnormality in cerebrospinal fluid (pleocytosis, elevation of IL-6 and IgG index) or neuroimaging. SLN: cicha LN.

Porównanie wyników laboratoryjnych pomiędzy grupą SLN a grupą bez SLN

Dane są podane jako średnia ( s.d. ). Wartość P jest szacowana w celu umożliwienia porównań między dwiema grupami. SLN: cicha LN.

Przebieg kliniczny pacjentów z LN i bez LN

Podwyższenie poziomu kreatyniny w surowicy nie było obserwowane u żadnego pacjenta w żadnej z grup w ciągu 5 lat po biopsji nerki. Jednak spośród 32 pacjentów w grupie SLN, którzy byli obserwowani przez co najmniej 1 rok po biopsji nerki, u 6 (19%) stwierdzono następujące nieprawidłowości w badaniu moczu: tylko białkomocz (4 pacjentów), tylko mikroskopowy krwiomocz (1 pacjent) i oba wyniki badania moczu (1 pacjent). Klasyfikacja histopatologiczna (klasa ISN/RPS) tych sześciu pacjentów w momencie rozpoznania SLN była następująca: klasa I, jeden; klasa III, jeden; klasa IV, jeden; klasa V, trzy.

Dyskusja

Nasze badanie jest pierwszym, które analizuje predyktory SLN u pacjentów z SLE bez nieprawidłowego badania moczu lub upośledzenia czynności nerek przed biopsją nerki. Co zaskakujące, SLN obserwowano u 75% pacjentów. Spośród pacjentów z SLN 72% zaliczono do I lub II klasy ISN/RPS, a 17% do III lub IV klasy. Niskie miano CH50 i C3 oraz wysokie miano przeciwciał anty-Sm uznano za czynniki predykcyjne SLN. W odniesieniu do hipokomplementemii miana graniczne dla CH50 (33 U/ml; wartość prawidłowa 31,6-57,6) i C3 (65 mg/dl; wartość prawidłowa 65-135) były zbliżone do dolnych granic ich zakresów normy. Jest więc wysoce prawdopodobne, że LN występuje już we wczesnej fazie niskiego miana dopełniacza, nawet przy braku nieprawidłowych wyników badania moczu. We wcześniejszych doniesieniach dotyczących SLN i hipokomplementemii Wakasugi i wsp. stwierdzili, że niskie miano C3 (wartość odcięcia 55 mg/dl) jest predyktorem ISN/RPS klasy III lub IV SLN (czułość 85%, swoistość 58%). Ponadto Wada i wsp. podali, że u pacjentów z jawnym zapaleniem nerek obserwowano zarówno utrzymujące się podwyższenie miana przeciwciał anty-dsDNA, jak i utrzymującą się hipokomplementemię przez co najmniej 24 miesiące przed wystąpieniem jawnego zapalenia nerek. Nasze badanie i te doniesienia wskazują, że niskie miana CH50 i C3 są wyraźnymi predyktorami SLN, a ciężkość SLN wzrasta wraz z niższymi mianami dopełniacza i dłuższym czasem trwania hipokomplementemii. Wyniki te można tłumaczyć pierwotną patologią LN, jaką jest immunologiczne, złożone zapalenie nerek. Na uwagę zasługuje jednak fakt, że SLN obserwowano, gdy składowe dopełniacza były obecne w dolnej granicy ich prawidłowego zakresu klinicznego. Dlatego niskie miana CH50 i C3 są uważane za niezwykle użyteczny czynnik prognostyczny SLN.

W tym badaniu po raz pierwszy wykazaliśmy, że pacjenci z SLN mają znacząco wyższe miano przeciwciał anty-Sm niż ci bez LN. Przeciwciała anty-Sm są przeciwciałami przeciwko niehistonowym białkom jądrowym; odpowiadającymi im antygenami są małe jądrowe RNP związane ze splicingiem mRNA (U1, U2, U4/U6 i U5RNP) . Przeciwciała te obserwuje się u 5-30% chorych na SLE i ze względu na ich wysoką swoistość są one włączone do schematu klasyfikacji jako kryterium immunologiczne surowicy. Znaczenie kliniczne przeciwciał anty-Sm polega na tym, że ich obecność u chorych na SLE jest podobno związana z zajęciem OUN. Ponadto, w wielu raportach stwierdzono, że przeciwciała anty-Sm, wraz z przeciwciałami anty-dsDNA, wykazują wysoką ekspresję u chorych na SLE z LN . Chociaż nie przeprowadzono badań nad związkiem między SLN a przeciwciałami anty-Sm, stwierdzono, że przeciwciała anty-Sm są związane z późną chorobą nerek. W jednym z raportów przedstawiono porównanie pacjentów, u których LN rozwinęła się >5 lat od rozpoznania SLE z tymi, u których LN rozwinęła się w ciągu 5 lat, ale nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości ekspresji przeciwciał anty-Sm lub anty-dsDNA. Niektóre doniesienia wskazują na częstą ekspresję przeciwciał anty-C1q u chorych na SLN i udział kompleksu immunologicznego przeciwciała anty-C1q we wczesnym etapie rozwoju LN; nie badaliśmy jednak tego związku w naszym badaniu.

Prognozowanie SLN może być wykorzystane jako kryteria przy podejmowaniu decyzji, czy biopsja nerki powinna być wykonana w celu wczesnego wykrycia LN. Aktywność dopełniacza i przeciwciała anty-Sm można potwierdzić za pomocą niezwykle prostego badania krwi, co pozwala na wnioskowanie o wystąpieniu LN na podstawie regularnych badań krwi wykonywanych w warunkach ambulatoryjnych. Co więcej, LN można również przewidzieć u pacjentów z SLE, u których wykonanie biopsji nerki jest trudne, np. u pacjentów w podeszłym wieku, u których nie uzyskano zgody na biopsję, u pacjentów ze zmianami w OUN lub krwawieniem oraz u pacjentów z zaburzeniami krążenia lub oddychania. W oparciu o powyższe, predyktory SLN uważa się za przydatne w podejmowaniu decyzji o czasie wykonania biopsji nerki i ustalaniu strategii leczenia.

W długoterminowych obserwacjach SLN odnotowano, że przeżycie i rokowanie w zakresie nerek są korzystniejsze niż w przypadku jawnej LN. Gonzalez-Crespo i wsp. podali, że przeżywalność nerek w okresie 51 miesięcy wynosi 98%, podczas gdy przeżywalność chorych z rozsianą proliferacyjną GN wynosi 90%. Jednak w tym badaniu, nawet po podaniu średnich i dużych dawek kortykosteroidów ponad połowie pacjentów, nieprawidłowe wyniki badania moczu obserwowano u 22 z 211 (10,4%) pacjentów w średnim okresie obserwacji wynoszącym 51 miesięcy, przy czym u 5 pacjentów ostatecznie rozwinęła się schyłkowa niewydolność nerek. Zaostrzenie wyników histopatologicznych zaobserwowano również u 8 z 47 pacjentów, u których wykonano powtórną biopsję. Ponadto w innym badaniu odnotowano nieprawidłowe wyniki badania moczu i/lub zaburzenia czynności nerek u 25,8% pacjentów z SLN w średnim okresie 58 miesięcy po biopsji nerki, u których stosowano prednizolon w dawce 40-60 mg/dobę. Konieczna jest zatem analiza przeżycia nerek w SLN przez >5 lat i ustalenie podstaw tej terapii.

Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, jest to retrospektywne badanie obserwacyjne. Po drugie, biopsję nerki wykonano tylko u 182 z 449 pacjentów z SLE, co spowodowało błąd w doborze pacjentów. Po trzecie, ∼ 30% z 48 badanych pacjentów przyjmowało kortykosteroidy i/lub leki immunosupresyjne w czasie wykonywania biopsji nerki, co mogło ukryć wyniki kliniczne wynikające z LN. Po czwarte, mikroalbuminuria nie była badana w naszym badaniu. Powodem tego był fakt, że nasze badanie przeprowadzono w warunkach praktyki klinicznej, a ilościowy pomiar wydalania albumin z moczem u pacjentów bez cukrzycy nie był objęty japońskim ubezpieczeniem medycznym. W niektórych doniesieniach na temat SLN kliniczne zajęcie nerek było definiowane jako >300-500 mg/dobę białkomoczu. Z tych powodów zdefiniowaliśmy kliniczne zajęcie nerek jako jawny białkomocz rozpoznany u pacjentów z ≥1+ w badaniu moczu metodą dipstick i z białkomoczem ≥300 mg/dobę. Po piąte, nasze badanie nie obejmowało przeciwciała anty-C1q i biomarkerów moczu, takich jak TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), CD4 T cell i CD8 T cell . Pomimo ograniczeń naszego badania, uważamy, że ma ono wartość w rozwoju diagnostyki LN, ponieważ wyżej wymienione ograniczenia są często trudne do uniknięcia w badaniach klinicznych dotyczących stosunkowo rzadkich patologii, takich jak LN.

Wniosek

Diagnostyka SLN jest niezwykle trudna ze względu na brak objawów klinicznych i wyników badań. Jednak niektóre przypadki SLN wiążą się z proliferacyjnym GN, takim jak ISN/RPS klasy III lub IV, z postępującą długoterminowo dysfunkcją nerek w niektórych przypadkach. Wyniki naszych badań sugerują, że LN występuje z dużą częstością u chorych na SLE z niskim mianem CH50 i C3 oraz wysokim mianem przeciwciał anty-Sm, także u osób bez nieprawidłowego obrazu moczu i bez zaburzeń funkcji nerek. Biorąc pod uwagę powyższe, możliwość obecności LN uważa się za wyjątkowo wysoką, gdy stężenie CH50 wynosi <33 U/ml, a przeciwciała anty-Sm są obecne w stężeniu >9 U/ml. W takich przypadkach zdecydowanie zaleca się wykonanie biopsji nerki. Zastosowanie tych wskaźników pozwala na wczesne wykrycie i leczenie LN, co ma prowadzić do poprawy przeżywalności i rokowania u chorych na SLE.

Podziękowania

Autorzy dziękują wszystkim członkom personelu medycznego w instytucjach stowarzyszonych za dostarczenie danych.

Finansowanie: Praca ta była częściowo wspierana przez Research Grant-In-Aid for Scientific Research przez Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan, Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology of Japan oraz University of Occupational and Environmental Health, Japan.

Oświadczenie o ujawnieniu informacji : Y.T. otrzymał honoraria za konsultacje, wystąpienia i/lub wynagrodzenia od firm Mitsubishi-Tanabe Pharma, Chugai Pharma, Eisai Pharma, Pfizer, Abbott Immunology Pharma, Daiichi-Sankyo, Janssen Pharma, Astra-Zeneca, Takeda Industrial Pharma, Astellas Pharma, Asahi-kasei Pharma i GlaxoSmithKline oraz otrzymał wsparcie badawcze od Mitsubishi-Tanabe Pharma, Bristol-Myers Squibb, Takeda Industrial Pharma, MSD, Astellas Pharma, Eisai Pharma, Chugai Pharma, Pfizer i Daiichi-Sankyo. Wszyscy pozostali autorzy nie zgłosili konfliktu interesów.