Tabela I.
| Wielokrotne eruptive keratoacanthomas Gryzbowskiego | Wielokrotne keratoacanthomas Wittena i Zak | Ferguson Smith type | |
| Hereditary | None | Autosomalna dominująca | Autosomalna dominująca 9q22-q31Dwa duże szkockie rodzaje |
| Wiek wystąpienia | Piąta do siódmej dekady | Wczesne dzieciństwo | Dzieciństwo do dorastania |
| Leki | Setki do tysięcy | Większe i mniejsze zmiany | Kropy keratoacanthomas, kilka do setek |
| Przebieg | Możliwość ektropionu i maskowania twarzy | Mieszane erupcyjne i samowyleczalne |
Występują nagle, ulegają inwolucji, a następnie pojawiają się ponownie. |
Keratoakantomy wywołane sorafenibem
Keratoakantomy zgłaszano w związku ze stosowaniem sorafenibu, inhibitora wielu kinaz zatwierdzonego do leczenia przerzutowego raka nerkowokomórkowego i raka wątrobowokomórkowego. Sorafenib hamuje wiele kinaz tyrozynowych i serynowo-treoninowych (receptor 2 i 3 czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, receptor beta czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego, B-RAF, Raf-1, Flt3, c-kit i RET).
Keratoakantomy występowały od 2 do 14 miesięcy po rozpoczęciu stosowania sorafenibu. W jednym przypadku wielkość zmian korelowała z dawką sorafenibu. Odstawienie sorafenibu spowodowało zmniejszenie wielkości i liczby zmian.
Kto jest narażony na rozwój tej choroby?
Szczyt zachorowalności występuje w wieku 50-69 lat, z nielicznymi doniesieniami dotyczącymi pacjentów w wieku poniżej 20 lat. W populacji japońsko-hawajskiej częstość występowania keratoacanthomas wyniosła 22,1 na 100 000.
Naświetlanie promieniami ultrafioletowymi jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju keratoacanthomas.
Inne związki obejmują immunosupresję i chemiczne czynniki rakotwórcze.
Urazy, w tym wycięcie, promieniowanie, kriochirurgia i resurfacing laserem dwutlenku węgla zostały również uznane za przyczynę keratoacanthomas.
Jaka jest przyczyna choroby?
-
Etiologia
Dokładna etiologia nie jest znana.
Naświetlanie promieniami ultrafioletowymi jest prawdopodobnie główną przyczyną powstawania keratoacanthomas.
Istnieje predyspozycja genetyczna.
Możliwy jest związek z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Wirus brodawczaka ludzkiego został wykryty w pojedynczych rogowiakach i u pacjentów z rogowiakami z obniżoną odpornością. Istnieją sprzeczne doniesienia na temat roli HPV w rogowaceniu wielopostaciowym.
-
Patofizjologia
W patogenezie biorą udział białka regulujące apoptozę bcl-2/Bak i p53.
Wskazania systemowe i powikłania
Keratoacanthomas mogą występować w zespole Muir-Torre, dziedzicznym, dominującym autosomalnie zespole raka jelita grubego bez polipowatości z licznymi nowotworami łojowymi i związanymi z nimi nowotworami złośliwymi trzewi, w tym rakiem jelita grubego, endometrium, urologicznym i górnego odcinka przewodu pokarmowego. Choroba ta jest spowodowana mutacją genów naprawy niedopasowania (MSH2 na chromosomie 2 i MLH1 na chromosomie 3). Odpowiednie badania diagnostyczne u pacjentów z możliwym zespołem Muir-Torre obejmują kolonoskopię i badania genetyczne.
Opcje leczenia
SURGICZNE
Pierwotne wycięcie z marginesem 3-5 mm lub chirurgia mikrograficzna Mohsa
MODY FIZYCZNE
Elektrodessication and curettage, krioterapia, radioterapia, laseroterapia YAG, laseroterapia CO2, terapia fotodynamiczna miejscowym kwasem 5-aminolewulinowym
MEDYCZNE
Topowe
Imiquimod 5% krem (co drugi dzień przez 4-12 tygodni), 5-fluorouracil 5% krem (raz dziennie przez 4-8 tygodni).
Systemowe
– Izotretynoina (0.5-1mg/kg/dobę), acitretin (0.7mg/kg/dobę przez 5 miesięcy, całkowita klirens u jednego pacjenta z rogowaceniem wielopostaciowym Fergusona-Smitha i keratoacanthoma centrifugum marginatum), cyklofosfamid 100mg/dobę (remisja po 8 miesiącach u pacjenta z uogólnionym eruptive keratoacanthomas Grzybowskiego)
– Erlotynib, inhibitor receptora naskórkowego czynnika wzrostu, inhibitor kinazy tyrozynowej (150mg dziennie)
– Cytoxan 1gm/miesiąc x 6 miesięcy spowodował ustąpienie zmian u 2 pacjentów, u których nie powiodło się leczenie acitretinem i metotreksatem
– Opcje śródskórne obejmują:
-
Intralesional metotreksat (12.5 lub 25mg/ml, średnia dawka na zabieg 12mg, średnia liczba zabiegów 2,2, średnia dawka całkowita 33,8mg, tygodniowo lub co 2 tygodnie, odpowiedź 91,7% z trzydziestu sześciu guzów)
-
Intralesional 5-fluorouracil (50mg/ml, 120mg/leczenie, średnio 8 zabiegów tygodniowo, całkowita średnia dawka 341mg, 98.5% odsetek odpowiedzi z siedemdziesięciu trzech guzów)
-
Intralesional bleomycyna (0,5mg/ml, 0,1mg-0,4mg pojedyncza iniekcja lub tygodniowo przez 1-2 tygodnie, całkowita dawka 0,1 do 0.4mg, 100% odsetek odpowiedzi w sześciu guzach)
-
Intralesionalny interferon alfa-2a, interferon alfa-2b 3mU/ml, 4 do 9 cotygodniowych zabiegów, całkowita średnia dawka 37,3mU, 100% odsetek odpowiedzi w jedenastu guzach). Przykład kliniczny olbrzymiego keratoacanthoma leczonego śródskórnie interferonem alfa-2a ze zdjęciami rozdzielczości (Rycina 4,Rycina 5).
-
Wszystkie te środki wymagają wykonania podstawowych i cotygodniowych pełnych morfologii krwi z różnicowaniem (cytopenie z metotreksatem, 5-fluorouracilem i interferonami). Terapia śródskórna wiąże się z miejscowym bólem, owrzodzeniem i martwicą.
Optymalne podejście terapeutyczne do tej choroby
Zarządzanie zależy od rodzaju keratoacanthoma, lokalizacji i liczby zmian.
Samotne keratoacanthoma: wycięcie pierwotne, chirurgia mikrograficzna Mohsa.
-
Jeśli obszar wrażliwy anatomicznie (np. warga, nos itp.), chirurgia Mohsa.
-
Alternatywne metody leczenia pojedynczych keratoacanthomas: elektrodessication and curretage
Duże guzy we wrażliwej lokalizacji nie poddające się leczeniu chirurgicznemu lub keratoacanthoma marginatum:
-
Metotreksat śródskórny (12.5 lub 25mg/ml, średnia dawka na zabieg 12mg, średnia liczba zabiegów 2,2, średnia dawka całkowita 33,8mg, co tydzień lub co 2 tygodnie, odpowiedź 91.7%)
-
Intralesionalny 5-fluorouracil: (50mg/ml, 40-120mg/leczenie, średnio 8 zabiegów, tygodniowo, całkowita średnia dawka 341mg, 98,5% odsetek odpowiedzi)
W przypadku dużych guzów, gdzie wycięcie może spowodować kosmetyczną deformację lub u pacjentów, którzy nie są kandydatami do operacji, należy rozważyć radioterapię.
Wielokrotne keratoacanthomas odpowiedziały u jednego pacjenta na doogniskowy 5-fluorouracil, 10-20mg na leczenie przez 7 tygodni dało 100% odpowiedź u jednego pacjenta z czternastoma guzami.
Reratoacanthomas eruptive generalized lub keratoacanthomas multiple: opcje obejmują ogólnoustrojowe podawanie retinoidów, izotretynoiny (0,5-1mg/kg/dobę, ustąpienie u dziewięciu z dwunastu pacjentów), acitretinu (0,7mg/kg/dobę przez 5 miesięcy, całkowite ustąpienie u jednego pacjenta z keratoacanthomas multiple Fergusona-Smitha i keratoacanthoma centrifugum marginatum). Stosowano również cyklofosfamid (100 mg/dobę, remisja po 8 miesiącach u pacjenta z uogólnionymi rogowiakami rumieniowatymi Grzybowskiego).
Postępowanie z pacjentem
Pacjentom należy doradzać unikanie słońca i ochronę przeciwsłoneczną oraz prowadzić ścisłą obserwację w celu monitorowania wszelkich oznak nawrotu. Należy przeprowadzać badania węzłów chłonnych w celu monitorowania ewentualnych przerzutów (rzadko). Ważna jest edukacja, wczesne wykrywanie i leczenie rogowacenia słonecznego i raka skóry.
Nietypowe scenariusze kliniczne do rozważenia w postępowaniu z pacjentem
Wielokrotne rogowacenie może być związane ze złośliwością trzewną, jak w przypadku zespołu Muir-Torre.
Guz podpaznokciowy może wymagać badania ultrasonograficznego o wysokiej rozdzielczości z badaniem dopplerowskim w celu oceny wielkości guza i jego rozległości przed interwencją terapeutyczną.
Ścisłe monitorowanie i obserwacja są ważne dla zapewnienia całkowitej regresji, ponieważ 5% zmian może nawracać i istnieją rzadkie doniesienia o solitary keratoacanthomas, które dały przerzuty.
What is the Evidence?
Nofal, A, Assaf, M, Ghonemy, S, Nofal, E, Yosef, A. „Generalized eruptive keratoacanthoma: a diagnostic and therapeutic challenge”. Int J Dermatol. vol. 29. 2014 Jul. (Opisuje zastosowanie cytoxanu w pulsach u 3 pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na acitretin 1mg/kg dziennie i metotreksat 15mg/tydzień przez 3 miesiące. Terapia pulsacyjna cytoxanem w dawce 1 gm/miesiąc przez 6 miesięcy wyleczyła 2 z 3 pacjentów; trzeci został utracony w trakcie obserwacji.)
Aydin, F, Senturik, E, Sabanciler, E. „A case of Ferguson-Smith type multiple keratoacanthomas associated with keratoacanthoma centrifugum marginatum: response to oral acitretin”. Clin and Exp Dermatol. vol. 32. 2007. pp. 683-686. (Opisuje zastosowanie acitretinu w przypadku keratoacanthomas)
Batinac, T, Zamolo, G, Coklo, M. „Expression of cell-cycle and apoptosis regulatory proteins in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma”. Pathol Res Pract. vol. 202. 2006. pp. 599-607. (Przegląd możliwej etiologii keratoacanthomas i roli apoptozy w inwolucji keratoacanthomas)
Clausen, OP, D.Aass, HC, Beigi, M, Purdie, KJ, Proby, CM, Brown, VL. „Are keratoacanthomas variants of squamous cell carcinomas? A comparison of chromosomal aberrations by comparative genomic hybridization”. J Invest Dermatol. vol. 16. 2006. pp. 2308-2315. (Przegląd różnych cech histopatologicznych i aberracji chromosomalnych keratoacanthomas i squamous cell carcinomas)
Dendorfer, M, Oppel, T, Wollenberg, A. „Topical treatment with imiquimod may induce regression of facial keratoacanthoma”. Eur J Dermatol. vol. 13. 2003. pp. 80-82. (Opisuje zastosowanie miejscowego imikwimodu w leczeniu rogowiaków)
Goldberg, LH, Rosen, T, Becker, J. „Treatment of solitary keratoacanthomas with oral isotretinoin”. J Am Acad Dermatol. vol. 23. 1990. pp. 934-936. (Dobra seria przypadków dwunastu keratoacanthomas leczonych doustną izotretynoiną bez nawrotu po 12 miesiącach)
Grey, RJ, Meland, NB. „Topical 5-fluorouracil as primary therapy for keratoacanthoma”. Ann Plast Surg. vol. 44. 2000. pp. 82-85. (Opisuje zastosowanie miejscowego 5-fluorouracilu jako leczenia keratoacanthomas)
Grine, RC, Hendrix, JD, Greer, KE. „Generalized eruptive keratoacanthoma of Gryzbowski: response to cyclophosphamide”. J Am Acad Dermatol. vol. 36. 1997. pp. 786-787. (Opis przypadku opisujący zastosowanie cyklofosfamidu w leczeniu uogólnionych rogowiaków)
Feldman, RJ, Maize, JC. „Multiple keratoacanthomas in a young woman: report of a case emphasizing medical management and a review of the spectrum of multiple keratoacanthomas”. Int J Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 77-79. (Dobry przegląd wariantów keratoacanthomas)
Haas, N, Schadendorf, D, Henz, BM, Fuchs, PG. „Nine-year follow up of a case of Gryzbowski type multiple keratoacanthomas and failure to demonstrate human papillomavirus”. Br J Dermatol. vol. 147. 2002. pp. 793-796. (Przegląd literatury dotyczącej występowania HPV w keratoacanthomas i opis przypadku wariantu Gryzbowskiego keratoacanthomas, w którym nie wykazano obecności HPV)
Hodak, E, Jones, RE, Ackerman, AB. „Solitary keratoacanthoma is a squamous-cell carcinoma: three examples with metastases”. Am J Dermatopathol. vol. 15. 1993. pp. 332-342. (Opisuje trzy przypadki keratoacanthoma, które dały przerzuty. Podkreślono konieczność badania węzłów chłonnych w badaniach kontrolnych)
Karaa, A, Khachemoune, A. „Keratoacanthoma: a tumor in search of a classification”. Int Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 671-678. (Przegląd keratoacanthomas, w tym ich związek z rakiem płaskonabłonkowym i ich klasyfikacja)
Kirby, JS, Miller, CJ. „Intralesional chemotherapy for non-melanoma skin cancer: A practical review”. J Am Acad Dermatol. vol. 63. 2010. pp. 689-702. (Doskonałe podsumowanie dotychczasowych danych na temat niechirurgicznych możliwości leczenia rogowiaków)
Kwon, EJ, Kish, S, Jaworsky, C. „The histologic spectrum of epithelial neoplasms induced by sorafenib”. J Am Acad Dermatol. vol. 61. 2009. pp. 522-7. (Opisuje różne hiperplastyczne nowotwory nabłonkowe, które ewoluowały w sposób zależny od dawki w trakcie leczenia sorafenibem)
Reid, DC, Guitart, J, Agulnik , M. „Treatment of multiple keratoacanthomas with erlotinib”. Int J Clin Oncol. vol. 15. 2010. pp. 413-415. (Nowe podejście do leczenia keratoacanthomas z zastosowaniem leku przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu. This may be the category of agents best suited to treat multiple keratoacanthomas in the near future.)
Reizner, GT, Chuang, TY, Elpern, DJ. „Basal cell carcinoma and keratoacanthoma in Hawaiians: an incidence report”. J Am Acad Dermatol Nov. vol. 29. 1993. pp. 780-2. (Raporty o częstości występowania keratoacanthomas u Hawajczyków)
Sanchez, YE, Simon, P, Requena, L. „Solitary keratoacanthoma: a self healing proliferation that often becomes malignant”. Am J Dermatopathol. vol. 22. 2000. pp. 305-310. (Przegląd relacji między solitary keratoacanthomas i crateriform squamous cell carcinomas w badaniu 220 przypadków. Opisuje złośliwą transformację, która występuje w keratoacanthomas.)
Schwartz, RA. „Keratoacanthoma: kliniczno-patologiczna enigma”. Dermatol Surg. vol. 30. 2004. pp. 326-333. (Omawia potencjał złośliwości keratoacanthomas i występowanie w zespole Muir-Torre)
Schwartz, RA. „Keratoacanthoma”. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 1-19. (Opisuje różne typy keratoacanthomas i ich zachowanie kliniczne)
Yuge, S, Godoy, DAS, Coelho de Melo, MC, Sousa, DS, Soares, CT. „Keratoacanthoma centrifigum marginatum: response to topical 5-fluorouracil”. J Am Acad Dermatol. vol. 54. 2006. pp. S218-9. (Przegląd przypadków keratoacanthoma centrifigum marginatum i opis zastosowania miejscowego 5-fluorouracilu w leczeniu keratoacanthomas.)
.