Abstract
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) is a member of the epidermal growth factor receptor family having tyrosine kinase activity. Dimeryzacja receptora powoduje autofosforylację reszt tyrozynowych w domenie cytoplazmatycznej receptora i inicjuje szereg szlaków sygnałowych prowadzących do proliferacji komórek i nowotworzenia. Amplifikacja lub nadekspresja HER2 występuje w około 15-30% raków piersi i 10-30% raków żołądka/przełyku i służy jako biomarker prognostyczny i predykcyjny. Nadekspresję HER2 zaobserwowano również w innych nowotworach, takich jak jajnik, endometrium, pęcherz moczowy, płuco, okrężnica oraz nowotwory głowy i szyi. Wprowadzenie terapii ukierunkowanych na HER2 znacząco wpłynęło na wyniki leczenia pacjentów z HER2 dodatnimi rakami piersi i żołądka/przełyku, jednak w przypadku innych nowotworów wykazujących nadekspresję HER2 wyniki okazały się rozczarowujące. W niniejszym przeglądzie omówiono rolę HER2 w różnych nowotworach oraz dostępne metody terapeutyczne ukierunkowane na HER2.
1. Wprowadzenie
Receptory ludzkiej rodziny naskórkowego czynnika wzrostu (HER) odgrywają główną rolę w patogenezie kilku ludzkich nowotworów. Regulują one wzrost komórek, przeżycie i różnicowanie poprzez liczne szlaki transdukcji sygnału oraz uczestniczą w proliferacji i różnicowaniu komórek. Rodzina ta składa się z czterech głównych członków: HER-1, HER-2, HER-3 i HER-4, zwanych również ErbB1, ErbB2, ErbB3 i ErbB4, odpowiednio. Wszystkie cztery receptory HER składają się z bogatego w cysteinę zewnątrzkomórkowego miejsca wiązania ligandu, lipofilowego segmentu transmembranowego oraz domeny wewnątrzkomórkowej o aktywności katalitycznej kinazy tyrozynowej. Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, ErbB1 i HER1) – pierwsza receptorowa kinaza tyrozynowa, został odkryty przez Carpentera i współpracowników z Vanderbilt University, USA, w 1978 roku. ErbB oznacza jego pochodzenie z genu Erb-b odpowiedzialnego za wirusa erytroblastozy ptaków. Onkogen neu (znany również jako HER2, ErbB2 lub p185) został odkryty przez grupę naukowców z Massachusetts Institute of Technology, Rockefeller i Harvard University. Receptor HER2 jest 1255 aminokwasową, 185 kD transmembranową glikoproteiną zlokalizowaną na długim ramieniu ludzkiego chromosomu 17 (17q12). HER2 ulega ekspresji w wielu tkankach, a jego główną rolą w tych tkankach jest ułatwianie nadmiernego/niekontrolowanego wzrostu komórek i nowotworzenia .
2. Funkcja
Receptory HER istnieją jako monomery na powierzchni komórek. Po związaniu ligandów z ich domenami zewnątrzkomórkowymi, białka HER ulegają dimeryzacji i transfosforylacji ich domen wewnątrzkomórkowych. HER2 nie ma znanego bezpośredniego liganda aktywującego i może znajdować się w stanie aktywacji konstytutywnej lub aktywować się po heterodimeryzacji z innymi członkami rodziny, takimi jak HER1 i HER3. Homo- lub heterodimeryzacja powoduje autofosforylację reszt tyrozynowych w domenie cytoplazmatycznej receptorów i inicjuje szereg szlaków sygnałowych, głównie kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK), 3-kinazy fosfatydyloinozytolo-4,5-bisfosforanowej (PI3K) i kinazy białkowej C (PKC), co prowadzi do proliferacji, przeżycia, różnicowania, angiogenezy i inwazji komórek. Heterodimery generują silniejsze sygnały niż homodimery, a te zawierające HER2 mają szczególnie wysoką siłę wiązania ligandu i sygnalizacji, ponieważ HER2 istnieje w otwartej konformacji, co czyni go partnerem dimeryzacji z wyboru wśród członków rodziny. Heterodimer HER2-HER3 jest najsilniejszym stymulatorem szlaków downstream, w szczególności PI3K/Akt, głównego regulatora wzrostu i przeżycia komórek. Co więcej, dimeryzacja HER2 promuje błędną lokalizację i szybką degradację białek hamujących cykl komórkowy, co prowadzi do progresji cyklu komórkowego. HER2 może być również aktywowany przez kompleksowanie z innymi receptorami błonowymi, takimi jak receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu 1.
Rycina 1 przedstawia główne szlaki transdukcyjne regulowane przez czterech członków rodziny HER -EGFR, HER2, HER3 i HER4.
Homodimeryzacja lub heterodimeryzacja receptora prowadzi do aktywacji szlaków sygnałowych downstream promujących wzrost, proliferację i przeżycie komórek. HER2 istnieje w konformacji otwartej, co czyni go partnerem dimeryzacji z wyboru wśród członków rodziny. Oś PI3K/AKT (która jest regulowana przez PTEN i angażuje inne kluczowe efektory, takie jak NFκB i mTOR) oraz kaskada Raf/MAPK to dwa najważniejsze i najszerzej badane szlaki sygnałowe, które są aktywowane przez receptory HER. Ras znajduje się na szczycie tych kaskad i działa jako samoczynnie aktywujący się transduktor sygnału. Trzecim ważnym czynnikiem w tej sieci jest PKC, który jest aktywowany przez PLC. W wyniku działania tych szlaków sygnałowych rekrutowane są różne czynniki jądrowe, które modulują transkrypcję różnych genów zaangażowanych w progresję cyklu komórkowego, proliferację i przeżycie. EGFR, receptor naskórkowego czynnika wzrostu; HER, ludzki receptor naskórkowego czynnika wzrostu; PLC, fosfolipaza C; PKC, kinaza białkowa C; PI3K, 3-kinaza fosfatydyloinozytolu; PTEN, homolog fosfatazy i tensyny; NFκB, jądrowy czynnik κB; mTOR, ssasi cel rapamycyny; MAPK, kinaza białkowa aktywowana mitogenem; MAPKK, kinaza MAPK.
3. Nadekspresja HER2 w nowotworach
Większość badań nad HER2 została przeprowadzona w raku piersi, po tym jak stwierdzono, że indukuje on kancerogenezę sutka in vitro i in vivo . Amplifikacja lub nadekspresja genu HER2 występuje w około 15-30% raków piersi. Wraz ze wzrostem zrozumienia biologii HER2, obecnie uznano, że nadekspresja HER2 występuje również w innych formach nowotworów, takich jak rak żołądka, jajnika, rak surowiczy trzonu macicy, jelita grubego, pęcherza moczowego, płuc, szyjki macicy, głowy i szyi oraz przełyku. Oprócz roli w rozwoju różnych nowotworów, jest on również intensywnie badany jako cel terapeutyczny. Celem tego przeglądu jest uaktualnienie roli HER2 w różnych nowotworach.
3.1. HER2 w raku piersi
HER2 ulega nadekspresji w 15-30% inwazyjnych raków piersi, co ma implikacje zarówno prognostyczne, jak i predykcyjne. Rak piersi może mieć do 25-50 kopii genu HER2 i do 40-100-krotnego wzrostu białka HER2, co skutkuje 2 milionami receptorów wyrażonych na powierzchni komórek nowotworowych. Wykazano, że nawet estrogeny, działające poprzez niegenomową aktywność receptora estrogenowego (ER) poza jądrem, aktywują sygnalizację HER2. Aberracyjna forma HER2 (znana jako p95), pozbawiona domeny zewnątrzkomórkowej, występuje w niektórych rakach piersi. p95 jest konstytutywnie aktywna i powoduje oporność na trastuzumab, który wymaga domeny zewnątrzkomórkowej HER2 do wiązania. Z tego samego powodu p95 nie jest wykrywany przez przeciwciała skierowane na domenę zewnątrzkomórkową .
amplifikacja genuHER2 wiąże się z krótszym przeżyciem wolnym od choroby i przeżyciem całkowitym w raku piersi. Slamon i wsp. określili znaczenie prognostyczne amplifikacji HER2 w 189 ludzkich rakach piersi. Amplifikacja genu HER2 okazała się być znaczącym czynnikiem prognostycznym zarówno dla przeżycia całkowitego (), jak i czasu do nawrotu choroby (). W badaniu Pressa i wsp. badano ekspresję HER2 w 704 węzłowo ujemnych rakach piersi i stwierdzono, że kobiety z rakiem piersi o wysokiej nadekspresji miały ryzyko nawrotu 9,5 razy większe niż te, których raki piersi miały normalną ekspresję (). Analiza różnych podgrup wykazała, że zwiększone ryzyko nawrotu rozciągało się na kilka podgrup chorych na węzłowego raka piersi. Seshadri i wsp. w swoim badaniu obejmującym 1056 chorych na raka piersi w stadium I-III stwierdzili, że 3-krotna lub większa amplifikacja HER2 wiązała się z istotnie krótszym przeżyciem wolnym od choroby (). Amplifikacja HER2 korelowała również istotnie z patologicznym stadium choroby, liczbą węzłów pachowych z guzem, typem histologicznym oraz brakiem receptora estrogenowego (ER) i receptora progesteronowego (PgR). Dowody sugerują, że amplifikacja HER2 jest wczesnym etapem w procesie nowotworzenia piersi u ludzi. Amplifikacja HER2 jest obserwowana w prawie połowie wszystkich raków przewodowych in situ bez oznak choroby inwazyjnej, a status HER2 jest utrzymywany podczas progresji do choroby inwazyjnej, przerzutów węzłowych i przerzutów odległych. HER2 amplifikowane raki piersi mają zwiększoną wrażliwość na niektóre cytotoksyczne środki chemioterapeutyczne i oporność na niektóre środki hormonalne i zwiększoną skłonność do przerzutów do mózgu .
3.2. HER2 w raku żołądka
Nadekspresja białka HER2 u chorych na raka żołądka wynosi od 10 do 30% i koreluje ze złym wynikiem i bardziej agresywnym przebiegiem choroby. Nadekspresja białka HER2 w raku żołądka, przy użyciu immunohistochemii (IHC), została po raz pierwszy opisana w 1986 roku. W badaniu Yano i wsp. nadekspresję HER2 metodą IHC stwierdzono w 23%, a amplifikację genu metodą FISH w 27% z 200 wyciętych guzów. Gravalos i Jimeno w badaniu 166 chorych na raka żołądka zaobserwowali, że nadekspresja HER2 była najczęściej stwierdzana w guzach połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) oraz w guzach o histologii typu jelitowego. Inne badania również potwierdziły wyższy wskaźnik HER2 pozytywności w guzach GEJ i podtypu jelitowego. Nadekspresja HER2 jest bezpośrednio skorelowana z gorszym rokowaniem w raku żołądka. W badaniu obejmującym 260 raków żołądka, nadekspresja HER2 była niezależnym negatywnym czynnikiem prognostycznym, a intensywność barwienia HER2 była skorelowana z wielkością guza, inwazją błon surowiczych i przerzutami do węzłów chłonnych. Inne badania również potwierdziły negatywny wpływ nadekspresji HER2 w raku żołądka .
3.3. HER2 in Esophageal Cancer
Nadekspresję HER2 stwierdza się w 0-83% raków przełyku, z tendencją do wyższych wskaźników pozytywności w gruczolakorakach (10-83%) w porównaniu z rakami płaskonabłonkowymi (0-56%) . Yoon i wsp. w swoim badaniu obejmującym 713 pacjentów z chirurgicznie resekowanymi gruczolakorakami przełyku (EAC) stwierdzili dodatni wynik HER2 u 17% pacjentów i był on istotnie związany z niższym stopniem zaawansowania guza, mniejszą inwazyjnością, mniejszą liczbą złośliwych węzłów oraz obecnością sąsiadującego przełyku Barretta (BE). W EAC z przełykiem Barretta (BE), HER2 pozytywność była istotnie związana z poprawą DSS i całkowitego przeżycia () niezależnie od cech patologicznych, ale nie miała znaczenia prognostycznego w EAC bez BE. Jednak w innym badaniu tych samych autorów stwierdzono, że heterogenność HER2 wśród EAC z amplifikacją HER2 była niezależnym czynnikiem prognostycznym gorszego przeżycia swoistego dla tego nowotworu. Poza EAC, nadekspresja HER2 okazała się również negatywnym czynnikiem prognostycznym przeżycia w raku płaskonabłonkowym przełyku .
3.4. HER2 w raku jajnika
Nadekspresję HER2 obserwuje się u 20-30% chorych na raka jajnika. Związek nadekspresji HER2 z gorszym przeżyciem w zaawansowanym nabłonkowym raku jajnika został po raz pierwszy ustalony przez Berchuck i wsp. W kohorcie 73 pacjentek z rakiem jajnika, pacjentki z nadekspresją HER2 miały znacząco gorsze przeżycie w porównaniu do pacjentek z prawidłową ekspresją. Ponadto u pacjentek, których guzy wykazywały wysoką ekspresję HER2, prawdopodobieństwo uzyskania całkowitej odpowiedzi na leczenie pierwotne lub negatywnego wyniku laparotomii second-look było znacząco mniejsze, gdy stężenie CA 125 w surowicy było przed operacją prawidłowe. Bartlett i wsp. w swoim badaniu obejmującym 76 pacjentek z nowotworami złośliwymi jajnika stwierdzili, że pacjentki z guzami posiadającymi mRNA receptora EGF miały znacząco krótszy czas przeżycia w porównaniu z pacjentkami z guzami o ujemnej ekspresji. Chociaż stwierdzono, że nadekspresja HER2 wiąże się z gorszym przeżyciem, przydatność terapii ukierunkowanych na HER2 jest ograniczona ze względu na niską częstość silnej ekspresji.
3.5. HER2 w raku endometrium
W raku surowiczym endometrium zgłaszane wskaźniki nadekspresji HER2 wahają się od 14% do 80%, przy czym amplifikacja HER2 (metodą hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ) wynosi od 21% do 47%. Nadekspresję i amplifikację HER2 w rakach endometrioidalnych odnotowano odpowiednio w zakresie od 1% do 47% i od 0% do 38%. Zarówno nadekspresja, jak i amplifikacja HER2 są związane z gorszym rokowaniem w raku endometrium. Santin i wsp. odnotowali dramatycznie krótsze przeżycie całkowite u pacjentek z rakiem surowiczym endometrium z amplifikacją HER2 w porównaniu z pacjentkami bez amplifikacji. Ponadto, pacjentki z wysoką liczbą kopii HER2 (stosunek >2,5) radziły sobie istotnie gorzej niż te z mniejszą amplifikacją HER2 (stosunek 2,0-2,5).
HER2 w innych nowotworach. W rakach płuca nadekspresję HER2 odnotowano w około 20%. Oprócz nadekspresji, w gruczolakorakach płuc opisywano również mutacje HER2. Mutacje te dotyczyły osób nigdy lub mało palących, osób o orientalnym pochodzeniu etnicznym i płci żeńskiej. W inwazyjnych urotelialnych rakach pęcherza moczowego, amplifikacja i/lub nadekspresja wahają się od 23% do 80% dla nadekspresji i od 0% do 32% dla amplifikacji. Jednakże w badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii ukierunkowanych na HER2 w rakach płuc i pęcherza moczowego odnotowano rozczarowujące korzyści kliniczne .
4. Badanie w kierunku HER2
Pomimo że opracowano kilka metod badania HER2, około 20% obecnych badań HER2 może być niedokładnych. Dlatego American Society of Clinical Oncology (ASCO) i College of American Pathologists (CAP) zaleciły wytyczne dotyczące testowania HER2 w celu zapewnienia dokładności. Dwie metody obecnie zatwierdzone do badania HER2 to immunohistochemia (IHC) i hybrydyzacja fluorescencyjna in situ (FISH).
Rak piersi. Status HER2 powinien być określany u wszystkich pacjentów z inwazyjnym rakiem piersi na podstawie 1 lub więcej wyników badań. Próbki pobrane z raka piersi powinny być początkowo poddane badaniu HER2 za pomocą zwalidowanego testu immunohistochemicznego (IHC) na ekspresję białka HER2. Metoda punktacji ekspresji białka HER2 jest oparta na wzorze barwienia błony komórkowej i jest następująca:(i)3+: pozytywna ekspresja białka HER2, jednolite intensywne barwienie błony ponad 30% komórek guza inwazyjnego;(ii)2+: niejednoznaczna ekspresja białka HER2, całkowite barwienie błony, które jest niejednolite lub o słabej intensywności, ale jest rozmieszczone obwodowo w co najmniej 10% komórek;(iii)0 lub 1+: negatywna ekspresja białka HER2.Próbki raka piersi z niejednoznacznym wynikiem IHC powinny być poddane walidacyjnej hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH). Interpretacja badania HER2 FISH (stosunek HER2 do CEP17 i liczba kopii genu) jest następująca:(i)pozytywna amplifikacja HER2: stosunek FISH większy niż 2,2 lub liczba kopii genu HER2 większa niż 6,0;(ii)niejednoznaczna amplifikacja HER2: współczynnik FISH 1,8-2,2 lub kopia genu HER2 4,0-6,0;(iii)negatywna amplifikacja HER2: Wskaźnik FISH mniejszy niż 1,8 lub kopia genu HER2 mniejsza niż 4,0.Rycina 2 przedstawia analizę HER2 metodą IHC i FISH na tkance guza piersi.
Rak żołądka. W rakach żołądka, heterogenność genotypu HER2 może prowadzić do rozbieżności w wynikach badań IHC i FISH. Heterogenność guza zaobserwowano w około 4,8% próbek z umiarkowanym lub silnym zabarwieniem HER2 i była ona wyższa niż w przypadku raka piersi (1,4%). Wytyczne ASCO/CAP stwierdzają, że heterogenność wewnątrzkomórkowa może przyczynić się do niedokładności badania HER2. Niepełne wybarwienie błony podstawnej HER2 IHC jest również częstsze w raku żołądka niż w raku piersi. Wynika to z większej częstości formacji gruczołowych występujących w tkance żołądka. W tkance żołądka wybarwiona jest błona podstawna, a nie błona luminalna, co powoduje heterogenność. Obecnie nie ma zatwierdzonych przez ASCO/CAP wytycznych dotyczących badania HER2 w raku żołądka. W tabeli 1 przedstawiono zalecenia panelu konsensusu dotyczące oceny HER2 w raku żołądka/przełyku. Panel wytycznych National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zalecił, że mniej niż 3+ nadekspresja HER2-neu metodą IHC powinna być dodatkowo zbadana metodą FISH lub innymi metodami hybrydyzacji in situ. Raki żołądka z nadekspresją HER2 IHC 3+ lub FISH dodatnim są uznawane za dodatnie i dlatego powinny być leczone trastuzumabem. W związku z tym pacjenci z rakiem żołądka HER2 3+ lub FISH +/HER2 IHC 1+, FISH +/HER2 IHC 2+, FISH +/HER2 IHC 3+ powinni być leczeni trastuzumabem.
|
||||||||||||||||||||||||
5. Ukierunkowanie na HER2
HER2 zostało skutecznie ukierunkowane w raku piersi i raku żołądka/przełyku. W raku jajnika, HER2 jest badany jako potencjalny cel terapeutyczny. Istnieje kilka możliwych sposobów ukierunkowania na HER2.
5.1. Trastuzumab
Trastuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z domeną IV segmentu zewnątrzkomórkowego receptora HER2. Proponowane mechanizmy działania trastuzumabu obejmują (1) hamowanie uwalniania HER2, (2) hamowanie szlaku PI3K-AKT, (3) osłabienie sygnalizacji komórkowej, (4) cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał oraz (5) hamowanie angiogenezy nowotworowej.
Trastuzumab został zatwierdzony jako część schematu leczenia zawierającego doksorubicynę, cyklofosfamid i paklitaksel w leczeniu adiuwantowym kobiet z węzłowo-dodatnim, wykazującym nadekspresję HER2 rakiem piersi. Podstawą zatwierdzenia były dowody na istotne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od choroby u kobiet otrzymujących trastuzumab i chemioterapię w porównaniu z kobietami otrzymującymi samą chemioterapię. W tabeli 2 przedstawiono pięć badań głównych z udziałem ponad 10 000 kobiet, w których wykazano, że roczna terapia trastuzumabem przynosiła znaczące korzyści kliniczne. Badania te wykazały, że włączenie trastuzumabu powoduje około 50% poprawę przeżycia wolnego od choroby i 33% poprawę przeżycia całkowitego, niezależnie od schematu chemioterapii lub sekwencji podawania trastuzumabu. Również w przerzutowym raku piersi HER2 trastuzumab jest zalecany w pierwszej linii leczenia. W badaniu III fazy trastuzumab i chemioterapia wiązały się z istotną poprawą czasu do progresji choroby, odsetka obiektywnych odpowiedzi i jednorocznego przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| NSABP, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; HERA, Herceptin Adjuvant Trial; BCIRG, Breast Cancer International Research Group; FINHer, Finland Herceptin Study. A, doksorubicyna; C, cyklofosfamid; D, docetaksel; E, epirubicyna; F, fluorouracyl; H, trastuzumab; T, paklitaksel; V, winorelbina; DFS, disease-free survival. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Trastuzumab został zatwierdzony w skojarzeniu z cisplatyną i fluoropirymidyną do leczenia pacjentów z gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GE) z nadekspresją receptora HER2 z przerzutami, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu choroby przerzutowej. W kluczowym badaniu TOGA (trastuzumab w raku żołądka) wykazano medianę przeżycia wynoszącą 13,1 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących trastuzumab i chemioterapię oraz 11,7 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących samą chemioterapię. Trastuzumab okazał się najbardziej skuteczny w wydłużaniu przeżycia u pacjentów z guzami HER2 IHC 3+ w porównaniu z pacjentami z guzami IHC 2+.
Trastuzumab jest zalecany w dawce 4 mg/kg, a następnie 2 mg/kg tygodniowo w przypadku raka piersi oraz 8 mg/kg, a następnie 6 mg/kg q3 tygodniowo w przypadku raka żołądka/przełyku. Czas trwania terapii wynosi jeden rok w adiuwantowym leczeniu raka piersi i do czasu progresji choroby w przypadku raka piersi, żołądka i przełyku z przerzutami. Najczęstsze działania niepożądane występujące po podaniu trastuzumabu to gorączka, wymioty, reakcje na wlew, biegunka, ból głowy, zmęczenie, wysypka, neutropenia i niedokrwistość. Do najpoważniejszych działań niepożądanych należą kardiomiopatia, toksyczność płucna, reakcje na infuzję i neutropenia gorączkowa. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia trastuzumabem należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF).
5.2. Lapatynib
Lapatynib jest doustnie aktywnym podwójnym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który przerywa szlaki HER2 i receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Lapatynib jest dopuszczony do stosowania w terapii skojarzonej z kapecytabiną u pacjentów z zaawansowanym i przerzutowym rakiem piersi z nadekspresją receptora HER2, którzy wcześniej otrzymywali leczenie obejmujące antracyklinę, taksan i trastuzumab. Oparto się na badaniu, w którym wykazano opóźnienie czasu do progresji choroby, gdy lapatynib był stosowany w skojarzeniu z kapecytabiną. Ryzyko progresji choroby zmniejszyło się o 51%, a terapia skojarzona nie wiązała się z nasileniem toksycznych działań niepożądanych. Lapatynib jest zalecany w dawce 1250 mg PO qDay w dniach 1-21 w sposób ciągły w skojarzeniu z kapecytabiną (2000 mg/m²/dobę PO w dawce podzielonej q12hr) w dniach 1-14 w powtarzającym się 21-dniowym cyklu.
Lapatynib jest również zatwierdzony w skojarzeniu z leterozolem do leczenia kobiet po menopauzie z przerzutowym rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym i receptorem HER2. Dodanie lapatynibu do letrozolu jest dobrze tolerowane i prowadzi do znacząco większego przeżycia wolnego od progresji choroby, ogólnego wskaźnika odpowiedzi i wskaźnika korzyści klinicznych niż w przypadku stosowania samego letrozolu. Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem lapatynibu to biegunka, niedokrwistość, zespół ręka-stopa, zaburzenia czynności wątroby, nudności, wysypka i neutropenia.
5.3. Pertuzumab
Pertuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które blokuje aktywację receptora HER2 poprzez hamowanie dimeryzacji. Pertuzumab wywołuje działanie w innym miejscu wiązania ligandu niż trastuzumab. Jest on zatwierdzony do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem u pacjentów z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej nie byli leczeni hormonoterapią ani chemioterapią. Zatwierdzenie pertuzumabu oparto na wynikach badania Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab (CLEOPATRA). W badaniu tym porównano trastuzumab plus docetaksel (plus placebo) w pierwszej linii z trastuzumabem plus docetaksel plus pertuzumab w HER2-dodatnim przerzutowym raku piersi. Wyniki badania wykazały średnie wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby o 6,1 miesiąca u pacjentów otrzymujących pertuzumab jako dodatek do trastuzumabu i docetakselu, przy minimalnym lub żadnym zwiększeniu toksyczności sercowej. Pertuzumab jest również zatwierdzony do stosowania jako leczenie neoadjuwantowe w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem u pacjentów z HER2-dodatnim, miejscowo zaawansowanym, zapalnym lub wczesnym stadium raka piersi. Zostało to oparte na randomizowanym badaniu, w którym 39,3% pacjentek leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem uzyskało patologiczną całkowitą odpowiedź (pCR) w porównaniu z 21,5% pacjentek leczonych trastuzumabem i docetakselem w momencie zabiegu chirurgicznego .
Zalecana dawka pertuzumabu to 840 mg dawka początkowa, a następnie 420 mg co 3 tygodnie podawane w postaci wlewu dożylnego w ciągu 30 do 60 minut. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania pertuzumabu to łysienie, biegunka, nudności, neutropenia i kardiomiopatia.
5.4. Ado-Trastuzumab Emtansine
Ado-trastuzumab emtansine jest koniugatem przeciwciało-lek składającym się z przeciwciała monoklonalnego trastuzumabu połączonego ze środkiem cytotoksycznym mertansyną (DM1). U większości chorych na HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami dochodzi w końcu do rozwoju oporności. Ado-trastuzumab oferuje nowy mechanizm przezwyciężania oporności na trastuzumab poprzez wykorzystanie trastuzumabu do ukierunkowania aktywności cytotoksycznej DM1 na komórki wykazujące nadekspresję HER2. Ado-trastuzumab jest dopuszczony do stosowania jako pojedynczy lek w leczeniu HER2-dodatniego, przerzutowego raka piersi u pacjentów, którzy otrzymywali już trastuzumab i taksan, osobno lub w skojarzeniu. Zatwierdzenie oparto na wynikach badania EMILIA, w którym porównywano ado-trastuzumab z lapatynibem plus kapecytabiną. Badanie wykazało znamiennie dłuższe przeżycie wolne od progresji choroby i przeżycie całkowite z mniejszą toksycznością niż w przypadku lapatynibu plus kapecytabina .
Zalecana dawka ado-trastuzumabu wynosi 3,6 mg/kg mc. we wlewie dożylnym q3 tygodnie do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Do najczęstszych działań niepożądanych należą: zmęczenie, nudności, bóle mięśniowo-szkieletowe, małopłytkowość, ból głowy, zapalenie transaminacyjne, zaparcia i neuropatia obwodowa. Ciężkie działania niepożądane obejmują niewydolność wątroby, encefalopatię wątrobową, guzkową hiperplazję regeneracyjną, zaburzenia czynności serca i śródmiąższową chorobę płuc.
5.5. Neratynib
Neratynib jest doustnym, nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej HER2 i EGFR. W otwartym badaniu II fazy w miejscowo zaawansowanym raku piersi (LABC) wykazano, że 16-tygodniowe przeżycie wolne od progresji choroby wynosi 75% u 36 pacjentek nie otrzymujących trastuzumabu i 51% u pacjentek leczonych wcześniej. Najczęstszym działaniem toksycznym stopnia 3/4 (21%) w tym badaniu była biegunka. Trwa ocena III fazy neratynibu w adiuwantowym leczeniu trastuzumabem wczesnego stadium raka piersi.
5.6. Afatynib
Afatynib jest doustnym, nieodwracalnym inhibitorem skierowanym przeciwko EGFR/HER1, HER2 i HER4. Wyniki badania II fazy afatynibu w leczeniu HER2-dodatniego MBC z progresją potrastuzumabie () wykazały 4 częściowe odpowiedzi wśród 35 chorych, które można było ocenić. Do najczęstszych działań niepożądanych związanych z leczeniem należały biegunka (90,2%) i wysypka (65,9%). LUX-Breast 1 to trwające badanie III fazy winorelbiny plus afatynibu lub trastuzumabu w leczeniu HER2-dodatniego MBC u pacjentek, u których nie powiodło się zastosowanie jednego schematu zawierającego trastuzumab jako leczenia pierwszej linii MBC lub jako leczenia adiuwantowego .
6. Wnioski
HER2 służy jako biomarker prognostyczny i predykcyjny w raku piersi oraz raku żołądka/przełyku. Terapie skierowane przeciwko HER2 zrewolucjonizowały leczenie raków piersi i żołądka wykazujących nadekspresję HER2 i poprawiły wyniki kliniczne. Chociaż stwierdzono, że nadekspresja HER2 koreluje ze złym wynikiem leczenia także w innych nowotworach, terapie skierowane przeciwko HER2 przyniosły rozczarowujące rezultaty. Trwają badania nad różnymi nowymi lekami ukierunkowanymi na HER2, stosowanymi pojedynczo lub w skojarzeniu, i w najbliższej przyszłości będziemy oczekiwać bardziej zróżnicowanych skutków terapii ukierunkowanych na HER2. Do czasu uzyskania solidniejszych danych na temat znaczenia prognostycznego HER2 w innych nowotworach badanie HER2 i terapie ukierunkowane na HER2 są zalecane jedynie w raku piersi i żołądka/przełyku.
Konflikt interesów
Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.
Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.