Drug-Induced Hypothyroidism

At a Glance

Tarczyca produkuje dwa powiązane hormony, tyroksynę (T4) i trójjodotyroninę (T3), które odgrywają krytyczną rolę w termogenicznej i metabolicznej homeostazie. T3 i T4 są normalnie syntetyzowane i uwalniane w odpowiedzi na połączony sygnał podwzgórzowo-przysadkowy, w którym pośredniczy hormon stymulujący tarczycę (TSH) z przysadki i hormon uwalniający tyreotropinę z podwzgórza. Istnieje ujemne sprzężenie zwrotne od stężenia hormonów tarczycy, głównie T3, do produkcji TSH, powodując całkowite stężenie T4, całkowite T3, wolne T4 i wolne T3, aby przejść w opozycji do stężenia TSH.

Niedoczynność tarczycy jest stanem, w którym tarczyca jest funkcjonalnie niewystarczające. Przyczyny niedoczynności tarczycy obejmują zaburzenia autoimmunologiczne, takie jak zapalenie tarczycy Hashimoto, zanikowe zapalenie tarczycy i poporodowe zapalenie tarczycy; niedobór jodu, najczęstsza przyczyna niedoczynności tarczycy w obszarach słabo rozwiniętych; wady wrodzone; leki lub zabiegi, które mogą powodować niedoczynność tarczycy; centralna niedoczynność tarczycy, w której tarczyca nie jest stymulowana przez przysadkę lub podwzgórze; oraz procesy naciekowe, które uszkadzają tarczycę, przysadkę lub podwzgórze. Te różne przyczyny niedoczynności tarczycy są często wzajemnie powiązane. Zazwyczaj dokładna przyczyna niedoczynności tarczycy nie może być ostatecznie ustalona.

Niedoczynność tarczycy wywołana lekami jest niedoczynność tarczycy spowodowana przez niektóre leki. Leki, które mogą powodować niedoczynność tarczycy mogą być leki normalnie stosowane w leczeniu nadczynności tarczycy lub które są związane z funkcją tarczycy i grupy leków nie związanych z tarczycą. Leki stosowane w leczeniu nadczynności tarczycy lub związane z czynnością tarczycy, które mogą powodować niedoczynność tarczycy wywołaną lekami to propylotiouracyl, jod radioaktywny, jodek potasu i metimazol. Jodki, ogólnie rzecz biorąc, zmieniają czynność tarczycy. Całkowite T3 i całkowite T4 są 3 i 4 jodowanymi tyrozynami. Nawet roztwory zawierające jodki stosowane do sterylizacji lub jodki stosowane w barwnikach i środkach kontrastowych mogą powodować niedoczynność tarczycy. Jodki mogą również powodować nadczynność tarczycy.

Do grupy leków nie stosowanych w leczeniu zaburzeń czynności tarczycy, które mogą powodować indukowaną lekami niedoczynność tarczycy należą amiodaron, nitroprusydek, sulfonylomocznik, talidomid, interleukina, lit, nadchloran i terapia interferonem alfa.

Niedoczynność tarczycy wywołana lekami przebiega z takimi samymi oznakami i objawami, jakie obserwuje się w przypadku innych stanów niedoczynności tarczycy (tj, zmęczenie, nietolerancja zimna, przyrost masy ciała, depresja i suchość skóry).

Jakie badania należy zlecić w celu potwierdzenia rozpoznania klinicznego? Ponadto, jakie badania kontrolne mogą być przydatne?

TSH i wolna T4 są typowymi laboratoryjnymi narzędziami diagnostycznymi w diagnostyce niedoczynności tarczycy. W niedoczynności tarczycy spowodowanej lekami wolna T4 będzie obniżona, a TSH będzie podwyższone w celu dostarczenia organizmowi odpowiedniej ilości hormonów tarczycy. T3 nie jest tak wiarygodne w diagnostyce niedoczynności tarczycy. Jednak pomiar TSH, wolnej T4 lub innych analitów nie pozwoli zidentyfikować przyczyny niedoczynności tarczycy jako wywołanej lekami.

U pacjentów ze stabilnym stanem tarczycy TSH jest bardziej czułym testem w diagnostyce niedoczynności tarczycy, ponieważ zależność między TSH a wolną T4 jest log/liniowa. Wewnątrzosobnicza zmienność wolnej T4 jest dość mała, więc każdy niewielki niedobór wolnej T4 będzie wyczuwany przez przednią część przysadki w stosunku do indywidualnego punktu nastawienia i spowoduje wzmocnioną, odwrotną odpowiedź TSH.

W przypadku pacjenta z niestabilną tarczycą wolna T4 jest bardziej wiarygodnym wskaźnikiem.

Czy są jakieś czynniki, które mogą wpływać na wyniki badań? W szczególności, czy Twój pacjent przyjmuje jakieś leki – OTC lub ziołowe – które mogą wpływać na wyniki badań?

Interferencje mogą zaciemnić rozpoznanie niedoczynności tarczycy spowodowanej lekami lub skomplikować monitorowanie skuteczności terapii zastępczej tarczycy.

Większość badań tarczycy jest obecnie wykonywana albo metodą immunologiczną, w której znakowane i nieznakowane ligandy konkurują o ograniczoną liczbę miejsc dla przeciwciał, albo metodą immunometryczną, w której przeciwciało jest związane z powierzchnią stałą, a nie z przeciwciałem. Reaktywność krzyżowa autoprzeciwciał lub przeciwciał heterofilnych może wpływać na dokładność diagnostyczną testów opartych na kompetycyjnym wiązaniu. Termin przeciwciała heterofilne jest często luźno stosowany do względnie słabych przeciwciał o wielu miejscach aktywności, znanych jako autoprzeciwciała, obserwowanych w zaburzeniach autoimmunologicznych; szeroko reaktywnych przeciwciał wywołanych przez infekcje lub ekspozycję na terapię zawierającą mysie przeciwciała monoklonalne (HAMA); lub ludzkich immunoglobulin anty-zwierzęcych wytwarzanych przeciwko dobrze zdefiniowanym, specyficznym antygenom w następstwie ekspozycji na środki terapeutyczne zawierające antygen zwierzęcy lub w wyniku przypadkowej immunizacji poprzez ekspozycję na antygeny zwierzęce.

Te ostatnie, Human Anti-Animal Antibodies (HAAA), są silnymi reaktorami. HAMA i HAAA wpływają na testy immunometryczne bardziej niż proste konkurencyjne testy immunologiczne. W testach immunometrycznych HAMA i HAAA mogą tworzyć mostek pomiędzy przeciwciałami wychwytującymi i sygnalizującymi. Autoprzeciwciała i interferencje przeciwciał heterofilnych można czasami wykryć, stosując po prostu metodę innego producenta z zastosowaniem nieco innego przeciwciała. Testy, w których dopuszczalne są rozcieńczenia, takie jak całkowite T4, całkowite T3 lub TSH, ale nie wolne T4 lub wolne T3, mogą być sprawdzane pod kątem liniowości odpowiedzi, aby pomóc w identyfikacji interferencji przeciwciał heterofilnych.

Większość krążących hormonów tarczycy jest związana z białkami. Tylko hormon, który jest wolny jest biologicznie aktywny. Wahania w białku wiążącym powodują wahania w stężeniach całkowitych hormonów. Ogólnie rzecz biorąc, TSH w surowicy jest mniej dotknięty problemami z wiązaniem niż T3 i T4, a T4 jest związany mocniej niż T3. T3 i T4 krążą w organizmie związane z globuliną wiążącą tarczycę (TBG); transtyretyną, formalnie znaną jako prealbumina wiążąca tyroksynę; oraz albuminą surowicy. Fizjologiczne zmiany w kierunku większego całkowitego wiązania hormonów zmniejszą ilość dostępnego wolnego hormonu. Teoretycznie, wolne T3 i wolne T4 nie są dotknięte analitycznie przez wiązanie. W rzeczywistości, wszystkie wolne metody są wiążące zależne w różnym stopniu.

Phenytoin, karbamazepina, aspiryna, i furosimide konkurować z hormonem tarczycy dla miejsc wiązania białek, a tym samym, ostro zwiększyć wolne hormony i zmniejszyć całkowite hormony. Ostatecznie przywracana jest normalna równowaga, w której wolne poziomy normalizują się kosztem poziomów całkowitych.

Heparyna stymuluje lipazę lipoproteinową, uwalniając wolne kwasy tłuszczowe, które hamują całkowite wiązanie białka T4 i podnoszą poziom wolnego T4.

Wiadomo, że wolne kwasy tłuszczowe wpływają na niektóre metody.

Estrogeny zwiększają TBG zwiększając całkowitą ilość hormonów tarczycy.

Jakie wyniki badań laboratoryjnych są absolutnie potwierdzające?

Nie ma testów potwierdzających dla niedoczynności tarczycy wywołanej lekami, ponieważ niedoczynności tarczycy wywołanej lekami nie można odróżnić od innych niedoczynności tarczycy, inaczej niż przez domniemanie. Jeśli obecny jest lek, o którym wiadomo, że wywołuje polekową niedoczynność tarczycy, i/lub jeśli niedoczynność tarczycy jest korygowana przez usunięcie leku, o którym mowa, wówczas zakłada się, że niedoczynność tarczycy jest wywołana przez lek.

W przeciwnym razie sugeruje się, że najlepszym potwierdzeniem niedoczynności tarczycy jest ocena odpowiedzi na próbne podanie suplementu tyroksyny u pacjentów z objawami niedoczynności tarczycy.

Jakie badania powinienem zlecić, aby potwierdzić moją diagnozę kliniczną? Ponadto, jakie badania kontrolne mogą być przydatne?

Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko tyreoperoksydazie (TPOAbs) są w grupie zwiększonego ryzyka rozwoju niedoczynności tarczycy wywołanej lekami w przypadku kilku leków niezwiązanych z tarczycą. Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami TPOAbs są szczególnie narażeni na ryzyko w przypadku wcześniejszego zapalenia tarczycy typu Hashimoto lub podczas przyjmowania amiodaronu. Amiodaron jest lekiem antyarytmicznym zawierającym jod.

National Academy of Clinical Biochemistry posiada specjalne wytyczne dla pacjentów przyjmujących amiodaron. Wytyczne te zalecają:

jeśli TSH jest nieprawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia amiodaronem należy przeprowadzić pełne badanie fizykalne z oznaczeniem TSH, TPOAb, wolnego T4 i wolnego T3
stan tarczycy powinien być monitorowany co 6 miesięcy za pomocą TSH po rozpoczęciu leczenia amiodaronem.
TPOAb jest czynnikiem ryzyka rozwoju niedoczynności tarczycy wywołanej lekami w dowolnym momencie terapii amiodaronem

Może również wystąpić nadczynność tarczycy wywołana amiodaronem (AIH).

Objawy niedoczynności tarczycy mogą obejmować łamliwe paznokcie, szorstkość i przerzedzenie włosów, podpuchnięte oczy, osłabienie i zaparcia. Objawy wyrażające się w późniejszym okresie choroby to: chrypka; zaburzenia miesiączkowania; obrzmiałe dłonie, twarz i stopy; pogrubienie skóry; przerzedzenie brwi; podwyższony poziom cholesterolu; bóle i sztywność mięśni i/lub stawów; spowolnienie mowy i pogorszenie słuchu.

Czy istnieją jakieś czynniki, które mogą wpłynąć na wyniki badań? W szczególności, czy pacjent przyjmuje jakiekolwiek leki – leki OTC lub ziołowe – które mogą mieć wpływ na wyniki badań?

Połączenie wysokiego wolnego T4 i wysokiego TSH może wskazywać na nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Ostre spożycie pominiętej lewotyroksyny (L-T4) tuż przed wizytą w klinice podniesie poziom wolnej T4, ale nie doprowadzi do normalizacji TSH z powodu „efektu opóźnienia”. Wolne T4 jest wskaźnikiem krótkoterminowym, natomiast TSH jest wskaźnikiem długoterminowym. Ponieważ TSH jest wskaźnikiem długoterminowym, nie ma na niego wpływu czas spożycia L-T4.

Podczas badania wolnej T4, dzienna dawka L-T4 powinna być wstrzymana do czasu po pobraniu próbki, ponieważ wolna T4 jest znacznie zwiększona powyżej poziomu podstawowego przez okres do 9 godzin po spożyciu L-T4. Idealnie, L-T4 powinna być przyjmowana przed jedzeniem, o tej samej porze każdego dnia i w odstępie co najmniej 4 godzin od innych leków. Wiele leków, a nawet witamin i minerałów, może wpływać na wchłanianie L-T4. Leku L-T4 nie należy przyjmować z suplementami żelaza. Pacjenci nie powinni zmieniać marki L-T4, a recepty nie powinny być wypisywane generycznie, ponieważ umożliwi to zmianę marki. Chociaż deklarowane stężenia L-T4 mogą być takie same, istnieją niewielkie różnice między producentami leków pod względem biodostępności.

Należy skrupulatnie przestrzegać zaleceń dotyczących przechowywania leków. Leki powinny być przechowywane z dala od wilgoci, światła i podwyższonej temperatury. Zamawiając leki, najlepiej unikać lata na czas wysyłki.

TSH lub stężenie wolnej T4 mogą być diagnostycznie mylące w okresach przejściowych niestabilnej funkcji tarczycy. Często te okresy przejściowe występują we wczesnej fazie leczenia nadczynności lub niedoczynności tarczycy lub zmiany dawki L-T4. Potrzeba 6-12 tygodni, aby przysadkowa sekrecja TSH dostosowała się do nowego stanu hormonów tarczycy. Podobne okresy niestabilnego stanu tarczycy mogą wystąpić po epizodzie zapalenia tarczycy.

Stężenia TSH lub wolnej T4 mogą być diagnostycznie mylące w przypadku zaburzeń funkcji podwzgórza lub przysadki, w których nie obserwuje się typowego ujemnego sprzężenia zwrotnego, a TSH może pozostawać w prawidłowych zakresach.

Bezwzględna T4 i TSH mają zmniejszoną swoistość u hospitalizowanych pacjentów z chorobą nie-tarczycową. Większość hospitalizowanych pacjentów ma niski poziom całkowitego T3 i wolnego T3 w surowicy. Nieprawidłowości te obserwuje się zarówno w przypadku ostrej, jak i przewlekłej choroby tarczycy i uważa się, że są one wynikiem nieprawidłowego działania ośrodkowego hamowania wydzielania hormonu uwalniającego podwzgórze.

Wytyczne National Academy of Clinical Biochemistry dotyczące badań hospitalizowanych pacjentów z chorobami innych niż tarczycowe wskazują, że:

Ostra lub przewlekła choroba tarczycy ma złożony wpływ na badania czynności tarczycy. Jeśli to tylko możliwe, badania diagnostyczne powinny być odroczone do czasu ustąpienia choroby, z wyjątkiem przypadków, w których istnieje sugestia obecności zaburzeń czynności tarczycy.
Lekarze powinni być świadomi, że niektóre testy tarczycowe są z natury rzeczy nieinterpretowalne u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów otrzymujących wiele leków.
TSH przy braku dopaminy lub terapii glukokortykoidami jest bardziej wiarygodnym testem.
Testowanie TSH u pacjenta hospitalizowanego powinno mieć czułość funkcjonalną mniejszą niż 0,02 mIU/L; w przeciwnym razie nie można odróżnić chorych, nadczynnych pacjentów z głęboko obniżonym poziomem TSH od pacjentów z łagodną, przejściową supresją TSH spowodowaną chorobą niezwiązaną z tarczycą.
Nieprawidłowy poziom wolnego T4 w obecności poważnej choroby somatycznej jest niewiarygodny. U pacjentów hospitalizowanych nieprawidłowy wynik badania wolnej T4 powinien odbijać się na całkowitej T4. Jeśli zarówno wolne T4, jak i całkowite T4 są nieprawidłowe w tym samym kierunku, może istnieć stan tarczycy. Niezgodność pomiędzy wolną T4 a całkowitą T4 jest bardziej prawdopodobnym wynikiem choroby, przyjmowania leków lub artefaktem badania.
Nieprawidłowości całkowitej T4 powinny być rozważane w połączeniu z ciężkością choroby pacjenta. Niski poziom T4 u pacjentów niebędących na intensywnej terapii jest podejrzany o niedoczynność tarczycy, ponieważ niski całkowity poziom T4 w chorobach nietarczycowych u pacjentów hospitalizowanych jest najczęściej obserwowany w sepsie. Jeśli niskie całkowite T4 nie jest związane z podwyższonym TSH, a pacjent nie jest głęboko chory, należy rozważyć niedoczynność tarczycy wtórną do niedoczynności przysadki lub podwzgórza.
Odwrócona T3 utworzona przez utratę grupy jodowej z T4, gdzie pozycja atomów jodu na pierścieniu aromatycznym jest odwrócona, jest rzadko pomocna w warunkach szpitalnych, ponieważ paradoksalnie normalne lub niskie wartości mogą wynikać z upośledzonej funkcji nerek i niskich stężeń białek wiążących.

Podczas ciąży estrogeny zwiększają TBG do 2 lub 3 razy w stosunku do poziomów sprzed ciąży. To przesuwa wiązanie takie, że całkowity T3 i całkowity T4 są około 1,5 razy poziom nieciężarnych w 16 tygodniu ciąży.

TSH jest również zmieniony w czasie ciąży. TSH jest zmniejszona w pierwszym trymestrze z powodu aktywności stymulującej tarczycę ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG). Spadek TSH wiąże się z umiarkowanym wzrostem wolnej T4 spowodowanym wzrostem TBG. W około 2% ciąż, wzrost wolnej T4 prowadzi do stanu znanego jako przejściowa tyreotoksykoza ciążowa. Stan ten może być związany z hiperemią.

W drugim i trzecim trymestrze ciąży stężenie wolnych hormonów spada o 20-40% poniżej zakresów referencyjnych.

Pacjentki w ciąży otrzymujące substytucję L-T4 mogą wymagać zwiększonej dawki w celu utrzymania prawidłowego TSH i wolnego T4.

TSH ma bardzo krótki okres półtrwania wynoszący 60 minut i podlega wahaniom okołodobowym i dobowym, osiągając szczyt w nocy i nadir między 10 rano a 4 po południu. T4 ma znacznie dłuższy okres półtrwania wynoszący 7 dni.

Należy zauważyć, że istnieje ciągły spadek stosunku TSH/wolnej T4 od połowy ciąży do zakończenia okresu dojrzewania. W wieku dojrzałym TSH wzrasta u osób starszych. Dla tych analitów należy stosować zakresy referencyjne związane z wiekiem lub przynajmniej zakresy referencyjne skorygowane o stosunek.

Aby zmiana wartości miała znaczenie kliniczne, różnica powinna uwzględniać zmienność analityczną i biologiczną. Wielkość różnicy w wartościach badania tarczycy odzwierciedlająca znaczenie kliniczne przy monitorowaniu odpowiedzi pacjenta na leczenie wynosi:

T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)
wolne T4 6 pmol/L (0,5 ng/dL)
T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)
wolne T3 1,5 ( pmol/L (0,1 ng/dL)
TSH 0,75 mIU/L