Disease Activity in Mitral Annular Calcification

Wprowadzenie

Zwapnienie pierścienia zastawki mitralnej (MAC) jest częstym odkryciem w badaniach obrazowych układu sercowo-naczyniowego z szacowaną częstością występowania od 8% do 42% w zależności od wieku badanej populacji i metody analizy.1,2 MAC często wiąże się ze zwapnieniem aorty, tętnic wieńcowych i zastawki aortalnej (AVC),2 MAC wiąże się ze zwiększonym obciążeniem miażdżycowym,2 incydentem udaru mózgu,3 i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych.4 Chociaż MAC wiąże się z uszkodzeniem śródbłonka, naciekaniem lipidów i postępującym zwapnieniem zastawki,5-7 patofizjologia MAC pozostaje nie do końca poznana i brakuje terapii medycznych hamujących jej progresję. MAC ma również konsekwencje czynnościowe, przyczyniając się do postępującego zwężenia zastawki mitralnej i niedomykalności mitralnej, których ciężkie stadia można leczyć jedynie poprzez interwencję chirurgiczną lub, potencjalnie, przezskórną.8,9

W wielu badaniach epidemiologicznych analizowano czynniki ryzyka MAC, znajdując podobne determinanty jak w przypadku zwapniałej zastawki aortalnej, w tym wiek, otyłość, palenie tytoniu i stężenie fosforanów w surowicy.10,11 Zaobserwowano również istotne różnice, przy czym MAC wykazuje przewagę kobiet7 i silniejszy związek z przewlekłą chorobą nerek oraz dysregulacją metabolizmu mineralnego.12,13 Sugerowano związek z małą gęstością mineralną kości (BMD), ale pozostaje on nieudowodniony.14 Mimo różnych badań nad czynnikami ryzyka zachorowalności i chorobowości na MAC, w żadnym z dotychczasowych badań nie oceniano czynników ryzyka regulujących aktywność choroby.

Hybrydowa pozytonowa emisyjna i tomografia komputerowa (PET-CT) umożliwia jednoczesną nieinwazyjną ocenę aktywności choroby i anatomii zastawek serca.15,16 Tomografia komputerowa zapewnia szczegółową ocenę obciążenia wapniem, a PET może mierzyć aktywność swoistych procesów chorobowych w zależności od dostępności odpowiednich znaczników. 18F-fluorek sodu (18F-fluorek) jest markerem aktywności zwapnienia naczyń i zastawek17 , który był stosowany do badania miażdżycy naczyń i stenozy aortalnej.15,1818F-fluorodeoksyglukoza (18F-FDG) była stosowana do pomiaru zapalenia naczyń ze względu na jej gromadzenie się w makrofagach tkankowych.19

W tym klinicznym badaniu obrazowym naszym celem było wykorzystanie najnowocześniejszego multimodalnego podejścia do obrazowania w celu zbadania aktywności i stanu zapalnego, aby wyjaśnić czynniki związane z występowaniem choroby, aktywnością i progresją.

Metody

Pacjenci w wieku >50 lat ze zwapnieniową chorobą zastawki aortalnej zostali zrekrutowani zgodnie z wcześniejszym opisem i utworzyli kohortę badawczą.15 Wszyscy mieli AVC w CT i dlatego byli uważani za podatnych na rozwój zwapnionej choroby zastawki. Kryteria wyłączenia obejmowały cukrzycę insulinozależną, stężenie glukozy we krwi >200 mg/dl, schyłkową niewydolność nerek, nowotwór złośliwy z przerzutami oraz oczekiwaną długość życia <2 lat. W celu oceny czynników związanych z występowaniem MAC kohortę podzielono na pacjentów, u których stwierdzono (score>0) lub nie stwierdzono (score=0) MAC w badaniu TK. Dane kliniczne ustalono na podstawie szczegółowego wywiadu i badania klinicznego. Biomarkery surowicy na czczo analizowano zgodnie z wcześniejszym opisem. Lipoproteinę(a) mierzono za pomocą chemiluminescencyjnych testów immunologicznych, jak opisano wcześniej.20 Szczegółowe badanie echokardiograficzne przeprowadzono w standardowych warunkach zgodnie z formalnym protokołem, jak opisano wcześniej.15 Institutional Review Board of the University of Edinburgh zatwierdził protokół, a uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Dane z badania mogą być udostępnione innym badaczom na prośbę skierowaną do odpowiedniego autora.

Kohorta kontrolna bez dowodów na zwapnienie zastawki serca (wynik CT wapnia 0 w pierścieniu mitralnym i zastawce aortalnej) została również włączona w celu określenia normalnego zakresu wychwytu 18F-fluorku PET w pierścieniu mitralnym, z najwyższymi wartościami stosunku tkanki do tła 18F-fluorku (TBRmax) określającymi górną granicę normy i rozróżniającymi pacjentów kohorty badawczej, którzy mieli (PET+) i nie mieli (PET-) zwiększonej aktywności PET.

Obrazowanie PET-CT

Skanowanie PET-CT serca i aorty wykonano za pomocą skanera hybrydowego (Biograph mCT, Siemens Medical Systems, Erlangen, Niemcy). Dwa skany wykonywano w odstępie co najmniej 24 godzin, 60 minut po podaniu 18F-fluorku 125 MBq i 90 minut po podaniu 18F-FDG 200 MBq. Nie stosowano bramkowania EKG, a do analizy wykorzystano wszystkie zliczenia. Wszyscy pacjenci zostali poproszeni o przestrzeganie diety bez węglowodanów przez 24 godziny poprzedzające skanowanie 18F-FDG w celu stłumienia wychwytu mięśnia sercowego, jak opisano wcześniej.15 Pacjenci otrzymali listę pokarmów (o wysokiej zawartości tłuszczu i niskiej zawartości węglowodanów) do jedzenia, a także tych, których należy unikać. W celu oceny stężenia wapnia wykonano tomografię komputerową (bez kontrastu, 40 mA/rot, 100 kV) serca z bramkowaniem EKG.

Analiza obrazu: CT

Wyniki CT pierścienia mitralnego, zastawki aortalnej, tętnic wieńcowych i aorty zostały określone przy użyciu dedykowanego oprogramowania do analizy (VScore, Vital Images, Minnetonka, i OsiriX Lite wersja 8.5.1, OsiriX Imaging Software, Genewa, Szwajcaria). Punktacja Agatstona została obliczona przy użyciu progu 130 jednostek Hounsfielda.21 MAC na (CT-MAC) został zdefiniowany jako wynik wapnia >0 jednostek Agatstona (AU) w pierścieniu mitralnym.

Analiza obrazu: PET

Aktywność pierścienia mitralnego 18F-fluorku i 18F-FDG PET oceniano ilościowo zgodnie ze standardowym protokołem przy użyciu programu OsiriX. Obszary zainteresowania były rysowane wokół maksymalnych obszarów aktywności 18F-fluorku i 18F-FDG w celu uzyskania maksymalnych standaryzowanych wartości wychwytu (SUVmax), które były dzielone przez wartości wychwytu puli krwi w prawym przedsionku (obszar 2 cm2) w celu uzyskania wartości TBRmax. Ze względu na trudności w określeniu dokładnych granic pierścienia mitralnego, wartości SUVmean i TBRmean nie zostały określone ilościowo.

Wydajność 18F-fluorku i 18F-FDG w zastawce aortalnej, aorcie i tętnicach wieńcowych mierzono zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami (Dodatek danych).15 BMD i wychwyt kostny 18F-fluorku mierzono w 4 kręgach piersiowych, jak opisano wcześniej.18 W skrócie, 0,5 cm2 regionów zainteresowania zostało narysowanych w obrębie kości komórkowej. Średnia gęstość jednostek Hounsfielda w tych regionach została użyta jako względna miara BMD.22 Maksymalne wartości SUV 18F-fluorku zostały określone ilościowo w tych samych regionach zainteresowania. Pobór 18F-FDG przez mięsień sercowy oceniano, rejestrując maksymalną wartość SUV w przegrodzie międzykomorowej lewej komory. Rozproszony wzór wychwytu 18F-FDG w mięśniu sercowym, któremu towarzyszył SUV ≥5,0, wskazywał na nieudaną supresję mięśnia sercowego.15 Pacjentów z nieudaną supresją wykluczono z analizy danych dotyczących FDG, ale nie z analizy danych dotyczących 18F-fluorku.

Badania powtarzalności

Wszystkie kwantyfikacje CT i PET były wykonywane niezależnie w sposób zaślepiony przez 2 wyszkolonych obserwatorów (M.G. Trivieri i D. Massera). Nieporozumienia były rozwiązywane przez konsensus z udziałem trzeciego obserwatora (R. Abgral).

Analiza obrazów: Echocardiography

Badanie aparatu zastawki mitralnej było wykonywane w sposób zaślepiony przez jednego kardiologa (J. Andrews). Co najmniej 3 rozkurczowe obwiednie Dopplera fali ciągłej były śledzone w celu uzyskania średniego rozkurczowego gradientu przez zastawkę. Nasilenie niedomykalności mitralnej oceniano zgodnie z wytycznymi American Society of Echocardiography.23 Nie przeprowadzono korekty częstości akcji serca, ponieważ 87% pacjentów miało częstość akcji serca <80 uderzeń na minutę.

Badania progresji choroby

Podsumowanie uczestników badania poddano powtórnej tomografii komputerowej i echokardiografii przy użyciu tego samego protokołu i sprzętu 2 lata po początkowym obrazowaniu. Progresję choroby pierścienia mitralnego oceniano na podstawie rocznej zmiany wyniku wapnia w TK i gradientu ciśnienia transmisyjnego.

Analiza statystyczna

Zmienne ciągłe podano jako średnie±SD lub medianę (zakres międzykwartylowy) i porównano za pomocą niesparowanego testu t-Studenta, testu sumy rang Wilcoxona lub testu Kruskala-Wallisa, odpowiednio. Zmienne kategoryczne podano jako proporcje i analizowano za pomocą testu χ2 lub dokładnego testu Fishersa. Korelacje obliczono przy użyciu współczynników korelacji Spearmana. Dane przedstawiono na podstawie obecności lub braku CT-MAC lub aktywności 18F-fluorku w pierścieniu mitralnym lub dychotomizowano na podstawie mediany wyniku CT-MAC dla wapnia. Uzyskano średnie różnice Blanda-Altmana i granice zgodności. Współczynniki korelacji wewnątrzklasowej obliczono za pomocą 2-kierunkowych modeli efektów mieszanych. Wielozmiennowe modele regresji liniowej i logistycznej zostały użyte do identyfikacji predyktorów występowania MAC i aktywności 18F-fluorku. W celu uzyskania rozkładu normalnego dokonano transformacji logarytmicznej wychwytu 18F-fluorku. Początkowo do modelu włączono wszystkie zmienne z P<0,2 w porównaniach dwuczynnikowych, a także ważne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (wiek, płeć, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, cholesterol lipoprotein o małej gęstości i wcześniejsza choroba sercowo-naczyniowa). Następnie zastosowano proces selekcji krokowej wstecznej, w którym wiek i płeć zostały wymuszone w modelu. Oddzielnie do modelu dodano 18F-FDG TBRmax, aby zidentyfikować FDG jako predyktor wychwytu 18F-fluorku. Do identyfikacji predyktorów progresji MAC użyto modeli wielokrotnej regresji liniowej i wielomianowej regresji logistycznej. Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu programu STATA 14.2 (StataCorp LP, College Station, TX). Do określenia istotności statystycznej użyto 2-ogonowej wartości P<0,05.

Wyniki

Populacja pacjentów

Kohorta badana obejmowała 104 pacjentów (średni wiek 72±8 lat, 30% kobiet; charakterystykę wyjściową przedstawiono w tabelach 1 i 2). Mediana średniego gradientu ciśnienia rozkurczowego wynosiła 1,4 (IQR, 1,0-2,1) mm Hg (Dodatek do danych). Dodatkowo włączono kohortę kontrolną 17 osób bez zwapnień zastawek serca (68±8 lat; Data Supplement). Efektywna dawka promieniowania na pacjenta wynosiła 9,7±1,2 mSv (współczynnik konwersji CT 0,014 mSv/mGy/cm). Odtwarzalność międzyobserwacyjna dla oceny wapnia w MAC-CT (współczynnik wewnątrzklasowy, 1,00 ) i kwantyfikacji PET (18F-fluorek TBRmax 0,99 i 18F-FDG TBRmax 0,87 ) była dobra (Dodatek do danych).

Tabela 2. Imaging Characteristics by Presence of Mitral Annular Calcification (Prevalence) and Mitral Annular 18F-Fluoride Uptake (Disease Activity)

Imaging Characteristics	MAC-, (n=69)	MAC+, (n=35)	P Value	18F-Fluoride-, (n=66)	18F-Fluoride+, (n=36)	P Value
Zastawka aortalna według echokardiografii
Kontrola, n (%)	3 (4.4)	2 (5.7)	0.034	4 (6.1)	1 (2.8)	0.012
Sclerosis, n (%)	16 (23.3)	2 (5.7)		17 (25.8)	1 (2.8)
Łagodne zwężenie, n (%)	20 (29.0)	5 (14.3)		17 (25.8)	7 (19.4)
Moderate stenosis, n (%)	18 (26.1)	15 (42.9)		18 (27.3)	15 (41.7)
Severe stenosis, n (%)	12 (17.4)	11 (31.4)		10 (15.2)	12 (33.3)
AVC calcium score, AU	801 (298-2174)	1501 (600-3314)	0.030	771 (309-2076)	1598 (1007-3230)	0.003
MAC calcium score, AU	0	837 (300-2129)	…	0	834 (139-2107)	…
Aorta calcium score, AU	894 (190-2548)	1733 (396-7984)	0.058	997 (144-3181)	1378 (374-4036)	0,170
Zastawka aortalna 18F-fluorek TBRmax	2,44 (1,91-2,99)	2,58 (2,21-3,14)	0.192	2,34 (1,96-2,91)	2,74 (2,38-3,18)	0,028
Pierścień mitralny 18F-fluorek TBRmax	1,30 (1,22-1,49)	2,32 (1,81-3.27)	<0.001	1.29 (1.22-1.41)	2.30 (1.84-3.07)	<0.001
Tętnica wieńcowa18F fluorku TBRmax	1,50 (1,33-1,75)	1.60 (1,35-2,09)	0,274	1,50 (1,35-1,76)	1,59 (1,35-2,02)	0,590
18F-fluorku TBRmax w aorcie	2,06 (1,82-2,28)	2.14 (1.19-2.38)	0.081	2.05 (1.84-2.26)	2.20 (1.91-2.50)	0.060
Zastawka aortalna 18F-FDG TBRmax*	1.52 (1.44-1.63)	1.39 (1.33-1.63)	0.072	1.51 (1.40-1.63)	1.46 (1.35-1.68)	0.83
Mitral annulus 18F-FDG TBRmax*	1.17 (1.12-1.24)	1.44 (1.37-1.58)	<0.001	1.17 (1.12-1.26)	1.38 (1.24-1.56)	0.002
Aorta 18F-FDG TBRmax	1.84 (1.69-1.94)	1.68 (1,50-1,78)	0,002	1,83 (1,68-1,92)	1,69 (1,61-1,83)	0,116

Zmienne ciągłe przedstawiono jako medianę (IQR). AVC oznacza zwapnienie zastawki aortalnej; 18F-FDG, 18F-fluorodeoksyglukoza; MAC, zwapnienie pierścienia mitralnego; a TBRmax, stosunek tkanki do tła.

*n=33 pacjentów z nieudaną supresją FDG w mięśniu sercowym wykluczono.

Factors Associated with MAC Prevalence

Mediana wyjściowego wyniku wapnia MAC-CT wynosiła 0 (IQR, 0-316) AU i była wyższa u kobiet (283 AU) w porównaniu z mężczyznami (0 AU; P=0,001). W sumie 35 (33,7%) pacjentów miało MAC w CT (CT+; 837 AU), którzy byli starsi, dwa razy częściej byli kobietami, mieli więcej AVC, niższą BMD i obniżony szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) w porównaniu z pacjentami bez MAC (CT-). W obu grupach występowało duże obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (tab. 1). W modelu wielokrotnej regresji logistycznej płeć żeńska i wynik wapnia AVC były istotnie statystycznie związane z występowaniem MAC (Tabela 3).

Tabela 3. Factors Associated With MAC Prevalence in a Multiple Logistic Regression Model

	OR	95% CI	P Value
Age (per 10 y)	1.29	0,67-2,50	0,45
Płeć męska	0,25	0,11-0,75	0.01
Wapń zastawki aortalnej (na 100 AU wzrostu)	1,03	1,00-1,06	0.03
eGFR (na 10 mL/min)	0,77	0,59-1,01	0,06

eGFR oznacza szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej; MAC, zwapnienie pierścienia mitralnego; i OR, iloraz szans.

Aktywność zapalna pierścienia mitralnego (18F-FDG PET)

Trzydziestu trzech pacjentów (32%) spełniało kryteria nieudanej supresji mięśnia sercowego fizjologicznego wychwytu 18F-FDG i zostało wykluczonych z dalszej analizy tylko danych FDG. U pozostałych pacjentów mediana TBRmax pierścienia mitralnego 18F-FDG wynosiła 1,21 (IQR, 1,14-1,39), była wyższa u pacjentów z CT-MAC (CT+ 1,44 ) w porównaniu z tymi bez CT (CT- 1,17 ; P<0,001) lub z grupą kontrolną (1,06 ; P<0,001). Stwierdzono umiarkowaną korelację pomiędzy 18F-FDG TBRmax pierścienia mitralnego a punktacją CT-MAC (r=0,50, P<0,001; Tabela 4).

Tabela 4. Correlations of Mitral Annular 18F-Fluoride and 18F-FDG PET Uptake (Disease Activity) With Imaging Findings in the Mitral Annulus (Local Factors) and Remote Regions, A także poziomami biomarkerów w surowicy (czynniki odległe)

	18F-Fluoride TBRmax		18F-FDG TBRmax
	r Value	P Value	r Value	P Value
Czynniki lokalne
Wynik wapnia TK pierścienia mitralnego	0.78	<0,001	0,50	<0,001
Pierścień mitralny 18F-fluorid TBRmax	…	…	0.54	<0,001
Pierścień mitralny 18F-FDG TBRmax	0.54	<0,001	…
Czynniki odległe
Punktacja wapniowa CT zastawki aortalnej	0.24	0.017	0.15	0.218
Zastawka aortalna 18F-fluorek TBRmax	0,19	0,053	-0,02	0,848
Zastawka aortalna 18F-FDG TBRmax	-0.02	0,895	-0,05	0,658
Wynik wapnia TK tętnic wieńcowych	0,03	0,789	0,12	0.327
Tętnica wieńcowa 18F-fluorek TBRmax	0,14	0,159	0.08	0.518
Aorta CT calcium score	0.20	0.049	0.14	0,262
Aorta 18F-fluorid TBRmax	0,23	0,025661>	-0,02	0,884
Aorta 18F-FDG TBRmax	-0.16	0,127	-0,23	0,060
Gęstość mineralna kości	-0,19	0,065	-0,15	0.247
Kość 18F-fluorek TBRmax	0,02	0,861	0.01	0,989
Biomarkery sersum
Wapń	0.15	0,126	0,04	0,774
Fosforany	-0.02	0,828	0,14	0,260
Fosfataza alkaliczna	0.11	0,264	-0,02	0,887
Kreatynina	0.07	0,494	-0,02	0,848
Cholesterol LDL	-0.03	0,746	-0,30	0,014
Cholesterol HDL	-0,04	0,677	-0,01	0.919
Cholesterol całkowity	-0,07	0,500	-0,24	0,050
Trójglicerydy	-0,07	0,484	0.00	0.992
Lipoproteina(a)	0.11	0.286	0.08	0.507

Dane przedstawione u pacjentów z kohorty badanej (n=104). W analizach 18F-FDG wykluczono pacjentów z nieudaną supresją mięśnia sercowego (n=33). CT oznacza tomografię komputerową; 18F-FDG, 18F-fluorodeoksyglukoza; HDL, lipoproteina o dużej gęstości; LDL, lipoproteina o małej gęstości; PET, pozytonowa tomografia emisyjna; i TBRmax, stosunek tkanki do tła.

Pobór 18F-FDG TBRmax w pierścieniu mitralnym był ujemnie skorelowany z całkowitym cholesterolem i lipoproteiną o małej gęstości (r=-0,30; P=0,014) i był wyższy u kobiet (1.33 ) niż u mężczyzn (1,19 ; P=0,037); nie stwierdzono korelacji z innymi biomarkerami surowicy ani z aktywnością 18F-FDG mierzoną w obszarach odległych (zastawka aortalna, r=-0,05, P=0,658; aorta, r=-0,23, P=0.060; Tabela 4).

Aktywność MAC (18F-fluorek PET)

Mediana wychwytu pierścienia mitralnego 18F-fluorku TBRmax w całej badanej kohorcie (104 pacjentów) wynosiła 1,44 (IQR, 1,27-1,89). Pacjenci z CT-MAC mieli wyższy wychwyt 18F-fluorku (CT+ 2,32 ) niż ci bez CT- 1,30 ; P<0,001). Aktywność 18F-fluorku pierścienia mitralnego okazała się najbardziej związana z lokalnymi markerami obciążenia chorobą. Stwierdzono silną korelację między aktywnością 18F-fluorku pierścienia mitralnego a wyjściowym wynikiem CT-MAC (r=0,79, P<0,001; Figura 1A), podczas gdy umiarkowaną korelację zaobserwowano z wychwytem 18F-FDG (r=0,32, P=0,001; Figura 1B). Dla porównania, obserwowano umiarkowane lub żadne korelacje pomiędzy wychwytem 18F-fluorku w pierścieniu mitralnym a wychwytem w innych obszarach (aorta, r=0,23, P=0,025; zastawka aortalna, r=0,19, P=0,053; tętnice wieńcowe, r=0,14, P=0,159; i kości, r=0,02, P=0,861) lub biomarkerami w surowicy, w tym wapniem, fosfatazą alkaliczną i markerami lipidowymi (Tabela 3). Wychwyt 18F-fluorku pierścienia mitralnego był wyższy u kobiet w porównaniu z mężczyznami (2,01 versus 1,36 ; P=0,002), oraz u pacjentów z upośledzoną (eGFR<60 mL/min/1,73m2) w porównaniu z zachowaną funkcją nerek (1,39 versus 1,26 ; P=0,046).

Wśród kohorty kontrolnej najwyższa wartość TBRmax 18F-fluorku wynosiła 1,64. Ten punkt odcięcia został użyty do kategoryzacji pacjentów w badanej kohorcie jako mających zwiększony wychwyt 18F-fluorku (>1,64, PET+) lub nie (≤1,64, PET-). Ogółem 36 (35,6%) pacjentów miało zwiększony wychwyt 18F-fluorku (mediana TBRmax, 2,30 ). Pacjenci PET+ mieli medianę wyniku wapnia CT-MAC wynoszącą 834 (139-2107), podczas gdy pacjenci PET- nie mieli MAC (Figura 1C). W porównaniu z pacjentami PET- pacjenci PET+ byli starsi, częściej byli kobietami, mieli więcej AVC, niższą BMD i eGFR (Tabela 1). W modelu wielokrotnej regresji liniowej wyniki CT-MAC i AVC w skali wapnia, płeć żeńska i eGFR wykazywały istotny statystycznie związek z aktywnością choroby MAC. Po dodaniu 18F-FDG TBRmax do modelu, istotnymi czynnikami predykcyjnymi aktywności MAC 18F-fluorku były wyjściowe CT-MAC i 18F-FDG TBRmax w podgrupie pacjentów z udaną supresją mięśnia sercowego (Tabela 5).

Tabela 5. Czynniki związane z aktywnością choroby w MAC

	Model 1 (n=98)			Model 2 (n=68)
	β Wartość	95% CI	PValue	β Wartość	95% CI	PValue
Age (per 10 y)	-0.002	-0.070 do 0,066	0,953	0,065	-0,019 do 0,148	0,127
Płeć męska	-0,172	-0,289 do -0.054	0.005	-0.082	-0.229 do 0.066	0.273
AVC (per 100 AU)	0.003	-0.000 do 0.005	0.052	0.002	-0.002 do 0.005	0.318
eGFR (na 10 mL/min)	-0.032	-0.061 do -0.003	0.030	-0.001	-0.039 do 0.038	0.988
MAC (na 100 AU)	0.014	0.011 do 0.018	<0.001	0,010	0,005 do 0,015	<0,001
18F-FDG TBRmax (na 0,1)	…	…	…	0.049	0,021 do 0,077	0,001

Predictors of log-transformed 18F-fluoride TBRmax in multiple linear regression model. Model 1 obejmuje wiek, płeć, nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, palenie tytoniu, stężenie LDL, wcześniejszą chorobę sercowo-naczyniową oraz zmienne z P>0.2 w porównaniach dwuczynnikowych, a następnie w procesie eliminacji wstecznej. Model 2 uwzględnia 18F-FDG TBRmax jako dodatek do zmiennych w modelu 1. AVC oznacza zwapnienie zastawki aortalnej; 18F-FDG, 18F-fluorodeoksyglukoza; MAC, zwapnienie pierścienia mitralnego; i TBRmax, stosunek tkanki do tła.

Progresja choroby w zwapnieniu pierścienia mitralnego

Sześćdziesięciu pacjentów z badanej kohorty poddano powtórnej echokardiografii i CT po medianie 741 (IQR, 726-751) dni (rycina 2 zawiera przykłady 3 pacjentów). Roczny wskaźnik progresji w skali CT-MAC wynosił 2 (0-166) AU na rok. Najsilniejsze związki progresji MAC obserwowano z wyjściowym CT-MAC (r=0,82, P<0,001; Figura 3A), 18F-fluorkiem (r=0,75, P<0,001; Figura 3B) i aktywnością 18F-FDG (r=0,48; P<0,002). Kobiety miały większą tendencję do progresji MAC (34 AU/r) niż mężczyźni (0 AU/r; P=0,083). Nie stwierdzono związku między wyjściowym eGFR a progresją MAC (r=-0,13; P=0,308) ani różnic w tempie progresji MAC między osobami z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek i bez niej (P=0,933). Nie było powiązań z progresją MAC dla lipoproteiny o małej gęstości (r=-0,10; P=0,444), HDL (lipoproteina o dużej gęstości; r=-0,08, P=0,524) lub lipoproteiny(a) (r=0,07, P=0,629).

Wszystkie 22 (36,7%) pacjentów z wyjściowym CT-MAC (CT+) wykazało progresję w ich punktacji CT-MAC (mediana szybkości progresji 199 AU / rok). U ośmiu (21,1%) z 38 pacjentów bez wyjściowego CT-MAC (CT-) rozwinęło się nowe MAC (wynik CT-MAC przy drugim badaniu 135 AU). Regresja MAC nie była obserwowana. W modelu wielokrotnej regresji liniowej, wyjściowy wynik CT-MAC wapnia (β=0,048 na 100 AU; P=0,013) był niezależnym predyktorem log-transformowanej progresji MAC po dostosowaniu do wieku (β=0,008 na rok; P=0,847), płci (β=-0,580; P=0.368) i eGFR (β=-0,063 na 10 mL/min; P=0,718).

Pacjenci ze zwiększonym wychwytem 18F-fluorku PET przez pierścień mitralny wykazywali szybszą progresję niż pacjenci bez (progresja CT-MAC: PET+ 200 versus PET- 0 AU/r; P<0,001). W wielomianowych modelach regresji logistycznej skorygowanych o wiek i płeć, stwierdzono silniejszy związek dodatniego wychwytu 18F-fluorku PET (PET+) z progresją MAC powyżej mediany (OR, 100,03; 95% CI 10,88-919,62; P<0,001), niż poniżej mediany (OR, 17,25; 95% CI 2,76-107,92; P=0,002). Podobne wyniki uzyskano w przypadku wychwytu 18F-fluorku jako zmiennej ciągłej (progresja MAC powyżej mediany: OR, 1,95 na 0,1 przyrostu TBRmax; 95% CI 1,38-2,75, P<0,001; progresja MAC poniżej mediany: OR, 1,71; 95% CI 1,23-2,37; P=0,001).

Przy łącznym rozpatrywaniu danych PET i CT, pacjenci PET-CT- nie wykazywali progresji MAC (mediana progresji MAC, 0 AU/r, n=32), podczas gdy progresja MAC była największa u pacjentów PET+CT+ (270 AU/r, n=18). Pośrednią progresję obserwowano u pacjentów PET+CT- (47 AU/r, n=5) i PET-CT+ (102 AU/r, n=4; Figura 3C).

Dyskusja

Wykorzystaliśmy najnowocześniejsze obrazowanie multimodalne do badania MAC, zapewniając nowy wgląd w patofizjologię tego powszechnego schorzenia i czynniki związane z jego występowaniem, aktywnością choroby i progresją. Potwierdziliśmy, że MAC charakteryzuje się zarówno zwapnieniem jak i aktywnością zapalną, która wzrasta proporcjonalnie do wyjściowego obciążenia MAC. Co ważne, podczas gdy płeć żeńska, dysfunkcja nerek i lokalna aktywność zapalna były związane z aktywnością choroby MAC, najsilniejszym korelatem było lokalne obciążenie wapniem już obecne w obrębie pierścienia zastawki. Podobne obserwacje poczyniono w odniesieniu do progresji, z najszybszą progresją obserwowaną u pacjentów z największym wyjściowym obciążeniem MAC. Sugerujemy zatem, że raz ustalona aktywność MAC i progresja charakteryzują się błędnym kołem wapnia, urazu i zapalenia w obrębie zastawki, które stymuluje dalszą aktywność zwapnień. Wyniki te wspierają koncepcję, że strategie terapeutyczne ukierunkowane na MAC będą musiały skupić się na przerwaniu tego błędnego cyklu zwapnienia.

Pomimo dużej częstości występowania, przyczyniania się do dysfunkcji zastawki mitralnej i niekorzystnego rokowania,4 patobiologia MAC pozostaje nie w pełni zrozumiała. Co więcej, możliwości terapeutyczne są ograniczone, ponieważ brak jest skutecznej terapii medycznej, a interwencja chirurgiczna jest utrudniona przez jego obecność.24 Istnieje zatem pilna potrzeba naświetlenia patofizjologii leżącej u podstaw MAC i zidentyfikowania nowych strategii terapeutycznych w celu zapobiegania jego klinicznym następstwom.9 Opisujemy nowe podejście do obrazowania multimodalnego, aby pomóc w zaspokojeniu tej potrzeby. Po pierwsze, zastosowaliśmy punktację wapnia w tomografii komputerowej w celu określenia obecności MAC i ilościowego oszacowania częstości występowania, obciążenia i progresji choroby. Po drugie, wykorzystaliśmy 18F-FDG do pomiaru aktywności zapalnej. Chociaż 18F-FDG był interpretowalny tylko u dwóch trzecich pacjentów, nasze dane wyraźnie pokazują, że MAC jest stanem zapalnym, z sygnałem 18F-FDG PET wzrastającym proporcjonalnie do wyjściowego nasilenia choroby. Wreszcie, użyliśmy 18F-fluorku PET jako markera aktywności zwapnień, wykazując ścisły związek z późniejszą progresją i opierając się na rosnącej literaturze wykorzystującej 18F-fluorek do obrazowania rozwijających się mikrozwapnień sercowo-naczyniowych. Wykorzystanie kohorty pacjentów ze zwapnioną zastawką aortalną zapewniło populację pacjentów o wysokim ryzyku rozwoju MAC, o czym świadczy szczególnie wysoka częstość występowania. Dało nam to możliwość oceny aktywności choroby i progresji u pacjentów z ustalonym MAC, ale także u pacjentów, u których w trakcie obserwacji rozwinęło się MAC. Dało nam to również wgląd w to, dlaczego u niektórych pacjentów ze stenozą aortalną rozwija się MAC, a u innych nie, przy czym płeć żeńska, upośledzenie funkcji nerek i zaawansowana AVC wydają się mieć szczególne znaczenie w tej populacji.

Factors Associated With Disease Activity in MAC

Używając 18F-fluorku PET, wykazaliśmy, że aktywność zwapnień w pierścieniu mitralnym jest ściśle związana z lokalnym sygnałem zapalnym dostarczonym przez obrazowanie 18F-FDG. Jest to zgodne z badaniami histologicznymi wyciętych zastawek mitralnych wykazujących zwiększoną ekspresję komórek pro-wapniowych i mediatorów w sąsiedztwie nacieków limfocytów T i sugeruje, że odkładanie wapnia jest ściśle związane z aktywnością zapalną.5,6 Jednak aktywność MAC była w rzeczywistości najbardziej związana z wyjściowym wynikiem wapnia CT-MAC. Podobne wyniki zaobserwowano w odniesieniu do progresji: pacjenci z szybką progresją choroby i najwyższą aktywnością choroby byli tymi z najwyższą wyjściową punktacją wapnia CT. Rzeczywiście, wyjściowy MAC był najsilniejszym predyktorem progresji MAC, tutaj replikując ustalenia z Multiethnic Study of Atherosclerosis.7

Wierzymy, że nasze zgodne dane dotyczące aktywności choroby MAC i progresji mają ważne implikacje terapeutyczne. Wyniki te są niezwykle podobne do obserwacji poczynionych w stenozie aortalnej, gdzie sugeruje się, że wapń w zastawce zwiększa stres mechaniczny i uraz prowadzący do zapalenia i zwiększonej aktywności zwapnień.25 Podobny samonapędzający się cykl zwapnień indukujący dalsze zwapnienia może również leżeć u podstaw MAC. Rozwój skutecznej terapii medycznej w obu schorzeniach będzie więc prawdopodobnie wymagał strategii, które przerwą ten cykl bez wpływu na zdrowie kości. Obecnie trwają badania testujące takie terapie u pacjentów ze stenozą aortalną (SALTIRE2, NCT02132026) dające możliwość zbadania ich wpływu na MAC.

Ograniczenia badania

Nasza kohorta badawcza składała się z uczestników ze zwapnioną zastawką aortalną. Chociaż zapewniło to wysoki odsetek dominujących i incydentalnych MAC, nasze wyniki mogą nie odnosić się bezpośrednio do pacjentów z izolowaną wadą zastawki mitralnej lub innymi stanami, o których wiadomo, że są związane z MAC. Ponadto nasza próbka była niewielka, co uniemożliwiło bardziej szczegółowe zbadanie determinantów i konsekwencji mikrozwapnień i zapalenia. Ponadto, jedna trzecia pacjentów spełniała kryteria nieudanej supresji FDG mięśnia sercowego i została wykluczona z analizy danych FDG. Uzasadnione są dalsze badania badające rolę PET-CT w większych próbach i różnych populacjach pacjentów. W takich badaniach korzystne może być zastosowanie CT z kontrastem w celu lepszego zbadania przestrzennego rozkładu wychwytu PET w obrębie pierścienia mitralnego i poprawy odtwarzalności międzyobserwacyjnej. Ponadto zaawansowane technologie przetwarzania obrazu, takie jak adaptacyjne progowanie, mogą poprawić delineację wychwytu, a bramkowanie EKG akwizycji PET może zmniejszyć rozmycie obrazu z powodu ruchu serca.

Wnioski

W tej kohorcie, chociaż płeć żeńska, dysfunkcja nerek i miejscowa aktywność zapalna okazały się ważnymi wyznacznikami aktywności choroby w MAC, najsilniejszym wyznacznikiem był wyjściowy wynik wapnia CT-MAC. Co więcej, im wyższe wyjściowe obciążenie MAC, tym wyższa aktywność choroby i szybsze tempo progresji. Może to odzwierciedlać błędne koło ustalonego wapnia rodzącego dalsze zwapnienia w obrębie pierścienia mitralnego, które mogą być odpowiednim celem przyszłych terapii.

Źródła finansowania

D. Massera był wspierany przez The Glorney-Raisbeck Fellowship Program, Corlette Glorney Foundation i The New York Academy of Medicine; M.G. Trivieri był wspierany przez KL2 TR001435 z Institute for Translational Science, Icahn School of Medicine, Mount Sinai; J.P.M. Andrews i A.R. Chapman byli wspierani przez British Heart Foundation (BHF) Clinical Research Training Fellowship nr FS/17/51/33096 i FS/16/75/32533; J.R. Kizer był wspierany przez K24 Hl135413 z National Heart, Lung, and Blood Institute; D.E. Newby był wspierany przez BHF (CH/09/002, RE/13/3/30183, i RM/13/2/30158) i otrzymał Wellcome Trust Senior Investigator Award (WT103782AIA); a M.R. Dweck był wspierany przez BHF (FS/14/78/31020) i jest odbiorcą Sir Jules Thorn Award for Biomedical Research 2015.

Disclosures

J.R. Kizer zgłasza posiadanie akcji w firmach Amgen, Gilead Sciences, Johnson & Johnson i Pfizer. Pozostali autorzy nie zgłaszają konfliktów.

Przypisy

Dr Massera i Trivieri są wspólnymi pierwszymi autorami.

Dodatek do danych jest dostępny pod adresem https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCIMAGING.118.008513.

Marc R. Dweck, MD, PhD, British Heart Foundation Centre for Cardiovascular Sciences, University of Edinburgh, 49 Little France Crescent, Edinburgh, EH164SB, Wielka Brytania. Email marc.ac.uk

• 1. Allison MA, Cheung P, Criqui MH, Langer RD, Wright CM. Mitral and aortic annular calcification are highly associated with systemic calcified atherosclerosis.Circulation. 2006; 113:861-866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.552844LinkGoogle Scholar
• 2. Barasch E, Gottdiener JS, Larsen EK, Chaves PH, Newman AB, Manolio TA. Kliniczne znaczenie zwapnienia szkieletu włóknistego serca i miażdżycy aorty u osób starszych mieszkających w społeczności. The Cardiovascular Health Study (CHS).Am Heart J. 2006; 151:39-47. doi: 10.1016/j.ahj.2005.03.052CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 3. Kizer JR, Wiebers DO, Whisnant JP, Galloway JM, Welty TK, Lee ET, Best LG, Resnick HE, Roman MJ, Devereux RB. Mitral annular calcification, aortic valve sclerosis, and incident stroke in adults free of clinical cardiovascular disease: the Strong Heart Study.Stroke. 2005; 36:2533-2537. doi: 10.1161/01.STR.0000190005.09442.adLinkGoogle Scholar
• 4. Fox CS, Vasan RS, Parise H, Levy D, O’Donnell CJ, D’Agostino RB, Benjamin EJ; Framingham Heart Study. Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity and mortality: the Framingham Heart Study.Circulation. 2003; 107:1492-1496.LinkGoogle Scholar
• 5. Mohler ER, Gannon F, Reynolds C, Zimmerman R, Keane MG, Kaplan FS. Tworzenie kości i stan zapalny w zastawkach serca.Circulation. 2001; 103:1522-1528.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 6. Arounlangsy P, Sawabe M, Izumiyama N, Koike M. Histopatogeneza wczesnego etapu zwapnienia pierścienia mitralnego.J Med Dent Sci. 2004; 51:35-44.MedlineGoogle Scholar
• 7. Elmariah S, Budoff MJ, Delaney JA, Hamirani Y, Eng J, Fuster V, Kronmal RA, Halperin JL, O’Brien KD. Czynniki ryzyka związane z występowaniem i progresją zwapnień pierścienia mitralnego: wieloetniczne badanie miażdżycy.Am Heart J. 2013; 166:904-912. doi: 10.1016/j.ahj.2013.08.015CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 8. Labovitz AJ, Nelson JG, Windhorst DM, Kennedy HL, Williams GA. Częstość dysfunkcji zastawki mitralnej z wapnia mitralnego anularnego wykrytego przez echokardiografię dopplerowską.Am J Cardiol. 1985; 55:133-137.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 9. Sud K, Agarwal S, Parashar A, Raza MQ, Patel K, Min D, Rodriguez LL, Krishnaswamy A, Mick SL, Gillinov AM, Tuzcu EM, Kapadia SR. Degenerative mitral stenosis: unmet need for percutaneous interventions.Circulation. 2016; 133:1594-1604. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020185LinkGoogle Scholar
• 10. Kanjanauthai S, Nasir K, Katz R, Rivera JJ, Takasu J, Blumenthal RS, Eng J, Budoff MJ. Relationships of mitral annular calcification to cardiovascular risk factors: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA).Atherosclerosis. 2010; 213:558-562. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.08.072CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 11. Linefsky JP, O’Brien KD, Katz R, de Boer IH, Barasch E, Jenny NS, Siscovick DS, Kestenbaum B. Association of serum phosphate levels with aortic valve sclerosis and annular calcification: the cardiovascular health study.J Am Coll Cardiol. 2011; 58:291-297. doi: 10.1016/j.jacc.2010.11.073CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 12. Asselbergs FW, Mozaffarian D, Katz R, Kestenbaum B, Fried LF, Gottdiener JS, Shlipak MG, Siscovick DS. Association of renal function with cardiac calcifications in older adults: the cardiovascular health study.Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:834-840. doi: 10.1093/ndt/gfn544CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 13. Bortnick AE, Bartz TM, Ix JH, Chonchol M, Reiner A, Cushman M, Owens D, Barasch E, Siscovick DS, Gottdiener JS, Kizer JR. Stowarzyszenie markerów zapalnych, lipidowych i mineralnych ze zwapnieniem mięśnia sercowego u starszych dorosłych.Heart. 2016; 102:1826-1834. doi: 10.1136/heartjnl-2016-309404CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 14. Massera D, Xu S, Bartz TM, Bortnick AE, Ix JH, Chonchol M, Owens DS, Barasch E, Gardin JM, Gottdiener JS, Robbins JR, Siscovick DS, Kizer JR. Relationship of bone mineral density with valvular and annular calcification in community-dwelling older people: the Cardiovascular Health Study.Arch Osteoporos. 2017; 12:52. doi: 10.1007/s11657-017-0347-yCrossrefMedlineGoogle Scholar
• 15. Dweck MR, Jones C, Joshi NV, Fletcher AM, Richardson H, White A, Marsden M, Pessotto R, Clark JC, Wallace WA, Salter DM, McKillop G, van Beek EJ, Boon NA, Rudd JH, Newby DE. Assessment of valvular calcification and inflammation by positron emission tomography in patients with aortic stenosis.Circulation. 2012; 125:76-86. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.051052LinkGoogle Scholar
• 16. Irkle A, Vesey AT, Lewis DY, Skepper JN, Bird JL, Dweck MR, Joshi FR, Gallagher FA, Warburton EA, Bennett MR, Brindle KM, Newby DE, Rudd JH, Davenport AP. Identifying active vascular microcalcification by (18)F-sodium fluoride positron emission tomography.Nat Commun. 2015; 6:7495. doi: 10.1038/ncomms8495CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 17. Blau M, Ganatra R, Bender MA. 18 F-fluorek do obrazowania kości.Semin Nucl Med. 1972; 2:31-37.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 18. Dweck MR, Khaw HJ, Sng GK, Luo EL, Baird A, Williams MC, Makiello P, Mirsadraee S, Joshi NV, van Beek EJ, Boon NA, Rudd JH, Newby DE. Aortic stenosis, atherosclerosis, and skeletal bone: is there a common link with calcification and inflammation?Eur Heart J. 2013; 34:1567-1574. doi: 10.1093/eurheartj/eht034CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 19. Rudd JH, Warburton EA, Fryer TD, Jones HA, Clark JC, Antoun N, Johnström P, Davenport AP, Kirkpatrick PJ, Arch BN, Pickard JD, Weissberg PL. Imaging atherosclerotic plaque inflammation with -fluorodeoxyglucose positron emission tomography.Circulation. 2002; 105:2708-2711.LinkGoogle Scholar
• 20. Tsimikas S, Lau HK, Han KR, Shortal B, Miller ER, Segev A, Curtiss LK, Witztum JL, Strauss BH. Percutaneous coronary intervention results in acute increases in oxidized phospholipids and lipoprotein(a): short-term and long-term immunologic responses to oxidized low-density lipoprotein.Circulation. 2004; 109:3164-3170. doi: 10.1161/01.CIR.0000130844.01174.55LinkGoogle Scholar
• 21. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, Zusmer NR, Viamonte M, Detrano R. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography.J Am Coll Cardiol. 1990; 15:827-832.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 22. Romme EA, Murchison JT, Phang KF, Jansen FH, Rutten EP, Wouters EF, Smeenk FW, Van Beek EJ, Macnee W. Atenuacja kości na rutynowej TK klatki piersiowej koreluje z gęstością mineralną kości na DXA u pacjentów z COPD.J Bone Miner Res. 2012; 27:2338-2343. doi: 10.1002/jbmr.1678CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 23. Zoghbi WA, Adams D, Bonow RO, Enriquez-Sarano M, Foster E, Grayburn PA, Hahn RT, Han Y, Hung J, Lang RM, Little SH, Shah DJ, Shernan S, Thavendiranathan P, Thomas JD, Weissman NJ. Recommendations for noninvasive evaluation of native valvular regurgitation: a report from the American Society of Echocardiography developed in collaboration with the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance.J Am Soc Echocardiogr. 2017; 30:303-371. doi: 10.1016/j.echo.2017.01.007CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 24. Carpentier AF, Pellerin M, Fuzellier JF, Relland JY. Rozległe zwapnienie pierścienia zastawki mitralnej: patologia i postępowanie chirurgiczne.J Thorac Cardiovasc Surg. 1996; 111:718-729; dyskusja 729-730.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 25. Pawade TA, Newby DE, Dweck MR. Zwapnienie w stenozie aortalnej: klucz szkieletowy.J Am Coll Cardiol. 2015; 66:561-577. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.066CrossrefMedlineGoogle Scholar

.