Desogestrel

PharmacodynamicsEdit

Etonogestrel (3-ketodesogestrel), aktywna postać desogestrelu.

Dezogestrel jest prolekiem etonogestrelu (3-ketodesogestrel) i za pośrednictwem tego czynnego metabolitu wykazuje aktywność progestagenną, działanie antygonadotropowe, bardzo słabą aktywność androgenną, bardzo słabą aktywność glikokortykoidową i brak innej aktywności hormonalnej.

.

.

Aktywność progestagennaEdit

Dezogestrel jest progestagenem, czyli agonistą receptora progesteronowego (PR). Jest on nieaktywnym prolekiem etonogestrelu o zasadniczo zerowym powinowactwie do samego PR (około 1% powinowactwa promegestrelu). Dlatego też etonogestrel jest wyłącznie odpowiedzialny za działanie dezogestrelu. Etonogestrel ma około 150% powinowactwa promegestonu i 300% powinowactwa progesteronu do PR. Desogestrel (poprzez etonogestrel) jest bardzo silnym progestagenem i hamuje owulację w bardzo małych dawkach, w zakresie niskich mikrogramów. Skuteczna minimalna dawka hamująca owulację wynosi 60 μg/dobę desogestrelu (samego, nie w połączeniu z estrogenem). Jednakże, niektóre badania w połączeniu z doustnym estradiolem sugerują, że konieczne może być stosowanie większych dawek. Desogestrel i etonogestrel należą do najsilniejszych dostępnych progestagenów, obok gestodenu i lewonorgestrelu (których skuteczne dawki hamujące owulację wynoszą odpowiednio 40 μg/dobę i 60 μg/dobę). Doustny dezogestrel jest klinicznie rzędu 5000 razy silniejszy od doustnego mikronizowanego progesteronu (którego skuteczna dawka hamująca owulację wynosi ponad 300 mg/dobę) u ludzi.

Dzięki swej aktywności progestagennej, dezogestrel ma silne, funkcjonalne działanie antyestrogenne w niektórych tkankach. W sposób zależny od dawki antagonizuje on działanie etynyloestradiolu na nabłonek pochwy, śluz szyjkowy i endometrium, przy czym wyraźne działanie progestagenne występuje po dawce 60 μg/dobę. Wzrost temperatury ciała występuje u niektórych kobiet w dawce 30 μg/dobę i u wszystkich kobiet w dawce 60 μg/dobę. Dezogestrel ma również działanie antygonadotropowe, które jest w podobny sposób spowodowane jego działaniem progestagennym. Działanie antykoncepcyjne dezogestrelu u kobiet wynika nie tylko z zapobiegania owulacji poprzez jego działanie antygonadotropowe, ale również z jego wyraźnego działania progestagennego i antyestrogennego na śluz szyjkowy i endometrium.

Oprócz działania progestagennego, dezogestrel wykazuje również pewną aktywność hormonalną w innych receptorach hormonów steroidowych (patrz poniżej). Działania te są jednak stosunkowo słabe, a o desogestrelu mówi się, że jest jednym z najbardziej selektywnych i czystych progestagenów stosowanych w doustnych środkach antykoncepcyjnych.

Działanie antygonadotropoweEdit

Dezogestrel wywiera działanie antygonadotropowe poprzez swoje działanie progestagenne, podobnie jak inne progestageny. Stwierdzono, że zmniejsza on stężenie testosteronu o 15% u kobiet w dawce 125 μg/dobę. Ponadto desogestrel był szeroko badany jako antygonadotropina w dawkach od 150 do 300 μg/dobę w połączeniu z testosteronem w schematach antykoncepcyjnych dla mężczyzn. W jednym z badań stwierdzono, że sam desogestrel w dawkach 150 μg/dobę i 300 μg/dobę u zdrowych młodych mężczyzn tłumił poziom hormonu luteinizującego (LH) odpowiednio o około 35% i 42%, poziom hormonu folikulotropowego (FSH) odpowiednio o około 47% i 55%, a poziom testosteronu odpowiednio o około 59% i 68%. Maksymalne obniżenie stężenia LH przez dezogestrel następowało w ciągu 3 dni, natomiast do maksymalnego obniżenia stężenia FSH i testosteronu konieczne było 14 dni. W poprzednim badaniu tych samych autorów stwierdzono, że zwiększenie dawki dezogestrelu z 300 μg/dobę do 450 μg/dobę nie powodowało dalszej supresji stężeń gonadotropin. Dodanie małej dawki 50 lub 100 mg/tydzień domięśniowego enantanu testosteronu po 3 tygodniach zwiększyło stężenie testosteronu i dalej tłumiło stężenia LH i FSH, do granic wykrywalności testu (tj. do poziomów niewykrywalnych lub bliskich niewykrywalnym), zarówno w grupie otrzymującej desogestrel w dawce 150 μg/dobę, jak i w grupie otrzymującej desogestrel w dawce 300 μg/dobę. Po przerwaniu leczenia poziomy LH, FSH i testosteronu powróciły do wartości wyjściowych w ciągu 4 tygodni.

Aktywność androgennaEdit

Etonogestrel ma około 20% powinowactwa metrybuolonu i 50% powinowactwa lewonorgestrelu do receptora androgenowego (AR), podczas gdy dezogestrel nie ma powinowactwa do tego receptora. Zredukowany do 5α metabolit etonogestrelu, 5α-dihydroetonogestrel (3-keto-5α-dihydrodesogestrel), również wykazuje pewne powinowactwo do AR (około 17% powinowactwa metrybuolonu). Desogestrel (poprzez etonogestrel) ma bardzo niską siłę androgenną, około 1,9 do 7,4% siły metyltestosteronu w badaniach na zwierzętach, i dlatego jest uważany za bardzo słaby androgen. Chociaż etonogestrel ma mniej więcej takie samo powinowactwo do AR jak noretysteron, ze względu na stosunkowo większą siłę działania progestagennego i zmniejszoną aktywność androgenną etonogestrelu, lek ten ma znacznie większą selektywność dla PR niż AR niż starsze progestyny 19-nortestosteronowe, takie jak noretisteron i lewonorgestrel. I odwrotnie, jego selektywność dla PR w stosunku do AR jest podobna do innych nowszych progestyn 19-nortestosteronowych, takich jak gestoden i norgestymat. Oszacowano, że desogestrel w dawce 150 μg/dobę ma mniej niż jedną szóstą działania androgennego norethisteronu w dawce 1 mg/dobę (są to powszechne dawki leków stosowanych w złożonych doustnych środkach antykoncepcyjnych). W badaniach klinicznych z norethisteronem, nawet w bardzo dużych dawkach (np. 10 do 60 mg/dobę), obserwowano jedynie łagodne działanie androgenne u mniejszości kobiet, w tym trądzik, zwiększone wydzielanie łoju, hirsutyzm i niewielką wirylizację płodów płci żeńskiej.

Zgodnie ze swoim bardzo słabym działaniem androgennym, dezogestrel ma minimalny wpływ na metabolizm lipidów i profil lipidowy krwi, chociaż nadal mogą występować pewne istotne zmiany. Dezogestrel zmniejsza również stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) o 50%, gdy jest podawany kobietom sam, ale w połączeniu z 30 μg/dobę etynyloestradiolem, który z kolei silnie aktywuje wytwarzanie SHBG, dochodzi do 200% wzrostu stężenia SHBG. Desogestrel może nieznacznie zmniejszać wywołane etynyloestradiolem zwiększenie stężenia SHBG. Jednak w dawkach stosowanych w doustnych środkach antykoncepcyjnych i w połączeniu z etynyloestradiolem, który ma silne działanie antyandrogenne, głównie z powodu zwiększonego stężenia SHBG, androgenne działanie dezogestrelu jest w zasadzie pozbawione znaczenia klinicznego. Rzeczywiście, stwierdzono, że złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol i dezogestrel znacznie zmniejszają stężenie wolnego testosteronu i mają ogólne działanie antyandrogenne, znacznie zmniejszając objawy trądziku i hirsutyzmu u kobiet z hiperandrogenizmem.

Aktywność glikokortykoidowaEdit

Dezogestrel nie wykazuje powinowactwa do receptora glikokortykoidowego, ale etonogestrel ma około 14% powinowactwa deksametazonu do tego receptora. Z tego względu desogestrel i etonogestrel mają słabe działanie glikokortykoidowe. W typowych dawkach klinicznych, aktywność glukokortykoidowa dezogestrelu jest nieistotna lub bardzo słaba, a zatem nie ma znaczenia klinicznego. Może on jednak wpływać na czynność naczyń krwionośnych, ponieważ w przypadku etonogestrelu zaobserwowano pewne zwiększenie regulacji receptora trombiny w komórkach mięśni gładkich naczyń w warunkach in vitro. Teoretycznie może to zwiększać krzepliwość i przyczyniać się do zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i miażdżycy. Powinowactwo etonogestrelu do receptora glikokortykoidów jest produktem jego podstawienia metylenowego C11, ponieważ podstawienia w pozycji C11 są powszechną cechą kortykosteroidów, a ponieważ lewonorgestrel, który jest etonogestrelem bez grupy metylenowej C11 (17α-etynyl-18-metylo-19-nortestosteron), ma tylko 1% powinowactwa deksametazonu do receptora i dlatego uważa się, że ma znikomą aktywność glikokortykoidową.

.

.

.

.

.

Inne działaniaEdit

Dezogestrel i etonogestrel nie mają powinowactwa do receptora estrogenowego, a zatem nie wykazują aktywności estrogenowej. Jednakże metabolit 3β-hydroksydezogestrelu ma słabe powinowactwo do receptora estrogenowego (około 2% powinowactwa estradiolu), chociaż znaczenie tego faktu jest niepewne.

Dezogestrel i etonogestrel nie mają powinowactwa do receptora mineralokortykoidowego, a zatem nie wykazują aktywności mineralokortykoidowej ani antymineralokortykoidowej.

Dezogestrel i etonogestrel wykazują pewne, aczkolwiek słabe hamowanie 5α-reduktazy (5,7% hamowania przy 0,1 μM, 34,9% hamowania przy 1 μM) oraz enzymów cytochromu P450 (np., CYP3A4) (IC50 = 5 μM) w warunkach in vitro.

Dezogestrel stymuluje proliferację komórek raka piersi MCF-7 w warunkach in vitro, działanie to jest niezależne od klasycznych PR, a pośredniczy w nim składnik błonowy receptora progesteronowego-1 (PGRMC1). Niektóre inne progestyny działają podobnie w tym teście, podczas gdy progesteron działa neutralnie. Nie jest jasne, czy te wyniki mogą wyjaśniać różne ryzyko raka piersi obserwowane w badaniach klinicznych z progesteronem i progestynami.

FarmakokinetykaEdit

Dostępność biologiczna dezogestrelu wynosiła od 40 do 100%, średnio 76%. Ta znaczna zmienność międzyosobnicza jest porównywalna z tą występującą w przypadku norethisteronu i lewonorgestrelu. Szczytowe stężenia etonogestrelu występują po około 1,5 godziny po podaniu dawki, natomiast stężenia dezogestrelu są bardzo niskie i zanikają po 3 godzinach od podania dawki. Stężenia etonogestrelu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 8 do 10 dniach codziennego podawania. Uważa się, że kumulacja etonogestrelu jest związana z postępującym hamowaniem 5α-reduktazy i monooksygenaz cytochromu P450 (np. CYP3A4). Wiązanie desogestrelu z białkami osocza wynosi 99% i jest on wiązany wyłącznie z albuminami. Etonogestrel wiąże się z białkami osocza w 95 do 98%. Jest on związany w około 65 do 66% z albuminami i w 30 do 32% z SHBG, a 2 do 5% jest wolne w krążeniu. Podczas gdy desogestrel nie jest związany z SHBG, etonogestrel ma stosunkowo wysokie powinowactwo do tego białka osocza od 3 do 15% powinowactwa dihydrotestosteronu, chociaż jest to znacznie mniej niż pokrewne progestyny lewonorgestrel i gestoden. Ani desogestrel, ani etonogestrel nie są wiązane przez globulinę wiążącą kortykosteroidy.

Desogestrel jest prolekiem etonogestrelu (3-ketodesogestrel) i po spożyciu jest szybko i całkowicie przekształcany w ten metabolit w jelitach i wątrobie. Za przemianę odpowiada hydroksylacja pozycji C3 dezogestrelu, katalizowana przez enzymy zależne od cytochromu P450, z udziałem 3α-hydroksydezogestrelu i 3β-hydroksydezogetrelu jako produktów pośrednich, a następnie utlenianie grupy hydroksylowej C3. Niewielki odsetek desogestrelu jest metabolizowany do lewonorgestrelu, co wiąże się z usunięciem grupy metylenowej C11. Po dalszym metabolizmie etonogestrelu, który zachodzi głównie poprzez redukcję grupy Δ4-3-keto (przez 5α- i 5β-reduktazy) i hydroksylację (przez monooksygenazy), głównym metabolitem dezogestrelu jest 3α,5α-tetrahydroetonogestrel. Desogestrel ma bardzo krótki końcowy okres półtrwania, wynoszący około 1,5 godziny, podczas gdy etonogestrel ma stosunkowo długi eliminacyjny okres półtrwania, wynoszący około 21 do 38 godzin, co odzwierciedla charakter desogestrelu jako proleku. Dezogestrel i etonogestrel są eliminowane wyłącznie jako metabolity w 50% z moczem i w 35% z kałem.

.