Czy wszystkie karbapenemy są takie same?

Wydanie: Listopad 2008

Rosnąca obawa o organizmy wielolekooporne została poruszona w poprzednich kolumnach Pharmacology Consult. Przegląd najnowszego karbapenemu, doripenemu, został omówiony w lipcu 2008 roku.

Niektórzy praktycy uważają, że karbapenem to karbapenem to karbapenem. Na rynku amerykańskim istnieją cztery karbapenemy, ale czy wszystkie są takie same? Z klinicznego i farmakologicznego punktu widzenia każdy lek ma swoją własną niszę, co sprawia, że wybór konkretnego karbapenemu jest trudny w praktyce klinicznej.

Imipenem/cilastatin (Primaxin, Merck), meropenem (Merrem, AstraZeneca), ertapenem (Invanz, Merck) i doripenem (Doribax, Ortho-McNeil) to cztery antybiotyki beta laktamowe z klasy karbapenemów. Imipenem/cilastatyna został zatwierdzony jako pierwszy w 1987 roku, następnie meropenem w 1996 roku, ertapenem w 2001 roku, a ostatnio doripenem w 2007 roku. Środki te są znane z niezwykle szerokiego spektrum działania, obejmującego bakterie gram dodatnie, gram ujemne i beztlenowce.

Karbapenemy były stosowane klinicznie w leczeniu wielu zakażeń. W praktyce klinicznej, są to środki stosowane w przypadku, gdy organizmy wielolekooporne są powodem do niepokoju lub gdy infekcja jest uważana za wielobakteryjną. Ale co odróżnia każdy z tych środków: właściwości farmakokinetyczne (PK)/farmakodynamiczne (PD), ich spektrum działania, wskazania, mechanizmy oporności lub działania niepożądane?

Mechanizm działania

Karbapenemy wykazują działanie bakteriobójcze poprzez wiązanie się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP), uniemożliwiając w ten sposób łączenie nitek peptydoglikanu i dalszą syntezę ściany komórkowej bakterii. Imipenem/cilastatyna jest podatny na degradację przez enzym dehydropeptydazę-1 (DHP-1) i dlatego wymaga jednoczesnego podawania z inhibitorem DHP-1 – cilastatyną. Późniejsze karbapenemy mają zwiększoną stabilność wobec DHP-1 i nie wymagają inhibitora DHP-1. Meropenem i doripenem są uważane za silniejsze in vitro środki przeciwko organizmom gram ujemnym. Meropenem ma niszę w swoim spektrum działania. Obejmuje on swoim działaniem Burkholderia cepacia. Ta zwiększona aktywność in vitro wynika z możliwości wiązania każdego środka.

Ogólnie, karbapenemy mają największą aktywność bakteriobójczą, gdy wiążą się z PBPs 1a, 1b i 2. Na przykład meropenem i ertapenem mają najwyższe powinowactwo do PBP2, a następnie do PBP 1a i 1b. Ale te dwa środki mają wyjątkowe powinowactwo do PBP3. PBP3 jest specyficzny gatunkowo dla Pseudomonas aeruginosa. Cefalosporyny trzeciej generacji działają na PBP3. Doripenem wykazuje silne powinowactwo do PBP3, jak również PBP 2 (występującego u S. aureus) i PBP 4 (występującego u E. coli). Imipenem/cilastatyna preferencyjnie wiąże się z PBP2, następnie z 1a i 1b, a ma najsłabsze powinowactwo do PBP3. Nisza w mechanizmach działania jest obserwowana in vitro, ale prawdziwy wpływ in vivo jest trudny do zinterpretowania.

Mechanizm oporności

Stabilność karbapenemów wobec patogenów gram-ujemnych, które są oporne na inne beta-laktamy, pochodzi z ochrony przed beta-laktamazami AmpC i beta-laktamazami o rozszerzonym spektrum działania (ESBL). Enzymy te mogą być wytwarzane przez różne organizmy gram ujemne (tj. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. i Serratia marcescens). Jones RN i Fritsche TR et al. badali aktywność in vitro imipenemu, meropenemu i doripenemu wobec ESBL.

Przy porównywaniu szczepów E coli lub Klebsiella typu dzikiego i szczepów wytwarzających ESBL nie stwierdzili wzrostu lub podwojenie MIC90 w jednym rozcieńczeniu. MIC90 ertapenemu wzrósł o dwa do trzech podwojonych rozcieńczeń dla izolatów wytwarzających ESBL i o cztery podwojone rozcieńczenia dla izolatów zawierających beta-laktamazę AmpC. Według punktów krytycznych Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) ertapenem nadal zachowywał wrażliwość na te organizmy. Ge Y i wsp. przeprowadzili podobne badanie, obserwując szczepy Enterobacter spp. i Serratia marcescens wytwarzające beta-laktamazę AmpC. Podobne wyniki uzyskano dla imipenemu/kilastatyny, meropenemu i doripenemu jak w poprzednim badaniu. Te dane in vitro sugerują, że ertapenem jest mniej stabilny niż inne karbapenemy w stosunku do enzymów beta-laktamaz i może szybciej nadawać oporność in vivo.

P. aeruginosa stała się oporna na wiele antybiotyków beta-laktamowych. Pozostaje dość wrażliwa na karbapenemy, z wyjątkiem ertapenemu. Ertapenem pozbawiony jest aktywności pseudomonalnej i stanowi niszę tego czynnika. P. aeruginosa wiąże się ze wzrostem MIC imipenemu, meropenemu i doripenemu, ale do uzyskania oporności potrzebna jest beta-laktamaza AmpC. Mechanizm wzrostu MIC związany jest z utratą poriny Opr D, połączoną z aktywnością chromosomalnej beta-laktamazy (Amp C); ponadto uważa się, że nadekspresja wielolekowych pomp efflux nadaje oporność na meropenem i doripenem. Uważa się, że meropenem i doripenem zachowują większą aktywność przeciwpseudomonalną niż imipenem/cilastatyna z powodu wielu mechanizmów oporności wymaganych do wywołania oporności P. aeruginosa. Inną kwestią są enzymy określane jako karbapenemazy. Enzymy te hydrolizują wszystkie penicyliny i cefalosporyny, ale mogą również prowadzić do szybkiej hydrolizy karbapenemów.

Mimo że spektrum działania karbapenemów jest szerokie, niektóre organizmy gram dodatnie wykazują oporność samoistną. S. aureus oporny na metycylinę (MRSA) i Enterococcus faecium mają samoistną oporność na karbapenemy. Wszystkie karbapenemy mają słabe powinowactwo wiązania do PBP 2a (występującego u MRSA) i PBP 5 (występującego u E. faecium). Imipenem/cilastatyna i doripenem wykazują silniejsze działanie wobec bakterii tlenowych gram dodatnich. Imipenem/cilastatyna wykazuje również niższe MIC dla E. faecalis w porównaniu z innymi karbapenemami.

W praktyce klinicznej istotne jest rozważenie mechanizmów działania in vitro oraz mechanizmu oporności każdego z czynników. W przypadku leczenia P. aeurginosa, który wykazał pewną oporność na inne antybiotyki beta-laktamowe, istotne jest monitorowanie izolatów pod kątem zmian MIC oraz świadomość, że niektóre izolaty mogą uzyskać oporność na karbapenemy. Patogeny takie jak Stenotrophomonas maltophilia i Aeromonas spp. mogą również wytwarzać szczepy oporne na karbapenemy (np. z powodu wytwarzania metalo-beta-laktamaz). W leczeniu zakażeń wielobakteryjnych należy pamiętać o wewnętrznej oporności MRSA i E. faecium na karbapenemy i wybierać inne antybiotyki pierwszego rzutu dla tych organizmów Gram dodatnich.

Środki parenteralne

Każdy z karbapenemów jest sformułowany jako środek parenteralny. Imipenem/kilastatyna i meropenem są podawane w dawce 500 mg lub 1 g dożylnie co sześć do ośmiu godzin i każdy z nich osiąga dość podobne Cmax (mg/L) i AUC (mg- h/L). Ertapenem jest wyjątkowy, ponieważ jest podawany raz na dobę w dawce 1 g. Ertapenem osiąga najwyższe Cmax (mg/L) spośród karbapenemów, wynoszące 154,9 mg/L. Doripenem jest dopuszczony do stosowania w dawce 500 mg dożylnie co sześć do ośmiu godzin i osiąga podobne parametry PK jak imipenem/cylastatyna i meropenem.

Wiązanie z białkami odpowiada za główne różnice PK pomiędzy poszczególnymi lekami. Ertapenem jest intensywnie wiązany z białkami w 92% do 95%, następnie imipenem/cilastatyna w 20%, doripenem w 8,1% i meropenem w 2% związany z białkami osocza (PPB).

Znowu jest to nisza dla ertapenemu i czyni go korzystnym dla dawkowania raz na dobę. Każdy z tych środków jest w znacznym stopniu eliminowany nerkowo. Dostosowanie dawki jest konieczne w przypadku zaburzeń czynności nerek.

Działania niepożądane

Karbapenemy mają ogólnie bezpieczny profil działań niepożądanych. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: miejscowe podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, biegunka, wysypka, nudności, wymioty i świąd.

Kliniczne kontrowersje istnieją wokół odnotowanego działania niepożądanego w postaci napadów drgawkowych w tej klasie. W badaniach po wprowadzeniu leku do obrotu częstość występowania drgawek wywołanych przez imipenem/cylastatynę wynosiła od 1,5% do 2%. Pacjenci, u których wystąpiło to działanie niepożądane, mieli zaburzoną czynność nerek, znaną chorobę lub zakażenie OUN, napady drgawek lub udar w wywiadzie, a także podawali lek w dawce 1 g IV co sześć godzin. To działanie niepożądane zostało od tego czasu ponownie ocenione, a złożona strategia dawkowania została włączona do ulotki dołączonej do opakowania imipenemu/cylastatyny.

Klinicyści muszą ocenić rodzaj lub ciężkość zakażenia u pacjenta i określić, czy organizm jest w pełni lub umiarkowanie wrażliwy, aby ustalić całkowitą dawkę dobową dla pacjenta. Następnym krokiem jest ocena masy ciała pacjenta i klirensu kreatyniny w celu określenia odpowiedniej dawki i częstości podawania. Dostosowanie nerek dla meropenemu, ertapenemu i doripenemu jest proste. Zgłoszona częstość występowania napadów drgawkowych jest mniejsza niż 1% dla każdego karbapenemu.

Czy wszystkie karbapenemy są takie same? Oczywiście, każdy środek ma swoje własne, odrębne cechy. Klasa karbapenemów zapewnia najszersze spektrum działania spośród wszystkich środków przeciwinfekcyjnych dostępnych na rynku. Środki te są bakteriobójcze i wykazują stabilność wobec różnych beta-laktamaz, szczególnie AmpC i EBSL.

Te obszerne charakterystyki in vitro i in vivo prowadzą do tego, że środki te są stosowane jako leki pierwszego wyboru u umiarkowanie do ciężko chorych pacjentów lub gdy podejrzewa się zakażenie wielobakteryjne. Znajomość niszy każdego środka pozwala klinicystom na wybór najlepszego środka odpowiadającego potrzebom ich pacjentów. Ważne jest, aby klinicyści rozumieli zdolność tych leków do leczenia chorób zakaźnych, ale także, aby pamiętali o ich ochronie. Prowadzone są minimalne badania nad czynnikami gram ujemnymi; dlatego zarezerwowanie tej klasy dla znanej użyteczności będzie kluczowe w leczeniu wielolekoopornych organizmów obecnie i w przyszłości.

Więcej informacji:

• Kimberly Boeser, PharmD, jest farmakologiem klinicznym chorób zakaźnych w University of Minnesota Medical Center, Fairview w Minneapolis, gdzie koordynuje program antimicrobial stewardship.
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Comparative activity of doripenem and three other carbapenems tested against gram negative bacilli with various beta-lactamase resistant mechanisms. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. In vitro antimicrobial activity of doripenem, a new carbapenem. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Drugs. 2007;67(7):1027-1052.

.