- Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał lub ADCC jest krytycznym mechanizmem leżącym u podstaw klinicznej skuteczności terapeutycznych przeciwciał przeciwnowotworowych;
- Eksocytoza granulocytów jest głównym mechanizmem w cytotoksyczności zależnej od przeciwciał lub ADCC
- Stymulacja receptora Fc (FcR) aktywowanych ludzkich komórek NK stymuluje ekspresję ligandu Fas na komórkach NK, co ułatwia zabijanie komórek nowotworowych opartych na Fas.
W ciągu ostatnich dziesięcioleci cytotoksyczność zależna od przeciwciał lub ADCC została zidentyfikowana jako jeden z krytycznych mechanizmów leżących u podstaw klinicznej skuteczności terapeutycznych przeciwciał przeciwnowotworowych. ADCC jest komórkową wrodzoną odpowiedzią immunologiczną. Jest to kluczowy mechanizm efektorowy, za pomocą którego przeciwciała terapeutyczne skierowane przeciwko celom na powierzchni komórek nowotworowych wywierają swój efekt kliniczny.
Proces ten jest pośredniczony przez receptory Fc i iC3b noszące komórki efektorowe układu odpornościowego, w tym komórki NK (natural killer), monocyty, makrofagi i eozynofile.
Komórki NK są dużymi komórkami limfoidalnymi wywierającymi cytotoksyczność na immunoglobuliny G1 (IgG1) i IgG3
Ścieżka perforiny/granzymu (egzocytozy granulek) jest głównym mechanizmem zaangażowanym w ten docelowy proces zabijania komórek nowotworowych. Ścieżka ta jest krytyczna dla mechanizmów obronnych gospodarza, w tym usuwania wirusów i zabijania komórek nowotworowych.
Oprócz egzocytozy granulek, stymulacja aktywowanych ludzkich komórek NK przez ligand Fas (FasL lub CD95L, białko transmembranowe typu II należące do rodziny czynnika martwicy nowotworów (TNF)) na komórkach NK stymuluje ligand Fc (jest to transkrypcyjna regulacja w górę ligandu Fas). To z kolei ułatwia zabijanie komórek nowotworowych na nośniku Fas (CD95/APO-1).
Ponadto, w miarę aktywacji spoczynkowych komórek NK, ich receptory Fas stają się kompetentne do przekazywania autokrynnych sygnałów samobójczych. Interakcja ligandu Fas na stymulowanych receptorami Fc komórkach NK z ich receptorami Fas może prowadzić do apoptozy komórek NK, co w sposób krytyczny wpływa na zdolność tych komórek do pośredniczenia w parakrynnej i autokrynnej śmierci komórek.
Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity: The Process
- Przeciwciało, takie jak Immunoglobulina G (IgG), wiąże się z docelową komórką nowotworową, która została rozpoznana przez specyficzne przeciwciała. Część Fc tego przeciwciała jest rozpoznawana przez receptor Fc komórki NK (lub PBMC).
- NK, duże komórki limfoidalne wywierające cytotoksyczność na cele opsonizowane IgG1 lub IgG3 poprzez uwalnianie perforyny (białka cytolitycznego występującego w ziarnistościach cytotoksycznych limfocytów T lub CTL) i granzymów (toksycznych ziarnistości cytoplazmatycznych)
- Po degranulacji, perforyna wnika do błony plazmatycznej docelowej komórki nowotworowej.
- Po wejściu do docelowej komórki nowotworowej proces ten aktywnie liże (wyzwala apoptozę)
Przykład
W około 30% wszystkich raków piersi, komórki wykazują nienormalnie wysoki poziom konstytutywnie aktywnego receptora, receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu lub HER2, na ich powierzchni. Te nowotwory piersi znane są jako rak piersi HER2 dodatni. HER2 może być w tym przypadku stosowany jako antygen docelowy.
Trastuzumab (Herceptin®; Genentech/Roche) hamuje wzrost HER2-dodatniego raka piersi poprzez aktywację odpowiedzi nowotworu gospodarza za pośrednictwem ADCC
Skuteczność kliniczna
Badania wykazały, że usunięcie składników przeciwciał fukozylowanych z terapii przeciwciałami wywołuje wysoki poziom ADCC poprzez unikanie hamującego wpływu IgG osocza na wiązanie FcgammaRIIIa (interakcja po stronie efektora) oraz przeciwciał fukozylowanych na wiązanie antygenu (interakcja po stronie celu).
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. Differential expression of granzymes A and B in human cytotoxic lymphocyte subsets and T regulatory cells. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2840-8. Epub 2004 Jul 6. link do artykułu: http://www.bloodjournal.org/…
Link do PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Eischen CM, Schilling JD, Lynch DH, Krammer PH, Leibson PJ. Fc receptor indukowane ekspresji Fas ligand na aktywowanych komórek NK ułatwia komórkowej cytotoksyczności i następczej autokrynnej apoptozy komórek NK. J Immunol. 1996 Apr 15;156(8):2693-9. Link do artykułu: http://www.jimmunol.org/cont…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/… Petricevic B, Laengle J, Singer J, Sachet M, Fazekas J, Steger G, Bartsch R et al. Trastuzumab mediates antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and phagocytosis to the same extent in both adjuvant and metastatic HER2/neu breast cancer patients. J Transl Med. 2013 Dec 12;11:307. doi: 10.1186/1479-5876-11-307.
Link do artykułu: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Iida S, Kuni-Kamochi R, Mori K, Misaka H, Inoue M, Okazaki A, Shitara K, Satoh M. Two mechanisms of the enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) efficacy of non-fucosylated therapeutic antibodies in human blood. BMC Cancer. 2009 Feb 18;9:58. doi: 10.1186/1471-2407-9-58.
Link do artykułu: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Link do PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
.