FARMAKOLOGIA KLINICZNA
GnRH indukuje produkcję i uwalnianie hormonu luteinizującego (LH) i hormonu stymulującego pęcherzyki jajnikowe (FSH) z komórek gonadotropowych przedniej części przysadki. Ze względu na dodatnie sprzężenie zwrotne estradiolu (E2) w cyklu środkowym, uwalnianie GnRH jest zwiększone, co powoduje wzrost LH. Ten skok LH wywołuje owulację dominującego pęcherzyka, wznowienie mejozy oocytów, a następnie luteinizację, na co wskazuje rosnący poziom progesteronu.
Cetrotide® konkuruje z naturalnym GnRH o wiązanie receptorów błonowych na komórkach przysadki i w ten sposób kontroluje uwalnianie LH iFSH w sposób zależny od dawki. Początek supresji LH wynosi około jednej godziny w przypadku dawki 3 mg i dwie godziny w przypadku dawki 0,25 mg. Ta supresja jest utrzymywana przez ciągłe leczenie, a działanie na LH jest bardziej wyraźne niż na FSH. Nie stwierdzono początkowego uwalniania endogennych gonadotropin podczas stosowania produktu Cetrotide®, co jest zgodne z działaniem antagonistycznym.
Wpływ produktu Cetrotide® na LH i FSH jest odwracalny po przerwaniu leczenia. U kobiet, Cetrotide® opóźnia skok LH, a w konsekwencji owulację, w sposób zależny od dawki. Poziom FSH nie ulega zmianie przy dawkach stosowanych podczas kontrolowanej stymulacji jajników. Po podaniu pojedynczej dawki 3 mg preparatu Cetrotide® ustalono, że czas działania wynosi co najmniej 4 dni. Wykazano, że dawka produktu leczniczego Cetrotide® 0,25 mg podawana co 24 godziny utrzymuje efekt działania.
Farmakokinetyka
Parametry farmakokinetyczne pojedynczej i wielokrotnej dawki produktu leczniczego Cetrotide® (octan cetroreliksu do wstrzykiwań) u dorosłych zdrowych kobiet przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1: Parametry farmakokinetyczne produktu Cetrotide® po podaniu 3 mg pojedynczo lub 0,25 mg pojedynczo i wielokrotnie (codziennie przez 14 dni) podskórnie (sc).
| Dawka pojedyncza 3 mg | Dawka pojedyncza 0,25 mg | Dawka wielokrotna 0.25 mg | |
| Liczba uczestników | 12 | 12 | 12 |
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) |
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2,4-48,8) | 20,6 (4,1-179,3) |
| Cmax | 28,5 (22,5-36,2) | 4,97 (4.17-5.92) | 6.42 (5.18-7.96) |
| AUC | 536 (451-636) | 31.4 (23.4-42.0) | 44.5 (36.7-54.2) |
| * CL | 1.28‡ | ||
| Vz | 1.16‡ | ||
| tmax Czas do osiągnięcia obserwowanego maksymalnego stężenia w osoczu t½ Eliminacyjny okres półtrwania Cmax Maksymalne stężenie w osoczu; dawka wielokrotna Css, max AUC Obszar pod krzywą; pojedyncza dawka AUC0-inf, wielokrotna dawka AUCt CL Całkowity klirens osoczowy Vz Objętość dystrybucji Średnia geometryczna (95% CIln), *średnia arytmetyczna, † mediana (min-max) ‡ Na podstawie podania dożylnego (n=6, oddzielne badanie 0013) |
|||
Wchłanianie
Cetrotide® jest szybko wchłaniany po wstrzyknięciu podskórnym, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po około jednej do dwóch godzin po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność produktu leczniczego Cetrotide® po podaniu podskórnym zdrowym kobietom wynosi 85%.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji produktu leczniczego Cetrotide® po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 3 mg wynosi około 1 l/kg. Wiązanie z białkami ludzkiej plazmy in vitro wynosi 86%.
Stężenia Cetrotide® w płynie pęcherzykowym i plazmie były podobne w dniu pobrania oocytów u pacjentek poddawanych kontrolowanej stymulacji jajników. Po podskórnym podaniu produktu Cetrotide® w dawkach 0,25 mg i 3 mg, stężenia cetroreliksu w osoczu były poniżej lub w zakresie dolnej granicy oznaczalności w dniu pobrania komórek jajowych i transferu zarodków.
Metabolizm
Po podskórnym podaniu 10 mg Cetrotide® kobietom i mężczyznom, Cetrotide® i niewielkie ilości (1-9), (1-7), (1-6) i(1-4) peptydów znaleziono w próbkach żółci w ciągu 24 godzin.
W badaniach in vitro, Cetrotide® był stabilny wobec metabolizmu fazy I i II. Cetrotide® był przekształcany przez peptydazy, a peptyd(1-4) był dominującym metabolitem.
Wydalanie
Po podskórnym podaniu 10 mg cetroreliksu mężczyznom i kobietom, w moczu wykrywano jedynie niezmieniony cetroreliks. W ciągu 24 godzin w próbkach żółci wykryto cetroreliks i niewielkie ilości peptydów (1-9), (1-7), (1-6) i (1-4). 2-4% dawki zostało wyeliminowane w teurynie w postaci niezmienionego cetroreliksu, natomiast 5-10% zostało wyeliminowane w żółci w postaci cetroreliksu i czterech metabolitów. Dlatego tylko 7-14% całkowitej dawki było odzyskiwane jako niezmieniony cetroreliks i metabolity w moczu i żółci do 24 godzin. Pozostała część dawki mogła nie zostać odzyskana, ponieważ żółć i mocz nie były zbierane przez dłuższy okres czasu.
Specjalne populacje
Badań farmakokinetycznych nie przeprowadzono ani u osób z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby, ani u osób w podeszłym wieku, ani u dzieci (patrz PRECAUTIONS).
Nie określono różnic farmakokinetycznych u przedstawicieli różnych ras.
Nie ma dowodów na istnienie różnic w parametrach farmakokinetycznych produktu Cetrotide® pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentkami poddawanymi kontrolowanej stymulacji jajników.
Interakcje lek-lek
Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji lek-lek z produktem Cetrotide® (patrz PRECAUTIONS).
Badania kliniczne
Siedmiuset trzydziestu dwóch (732) pacjentów było leczonych produktem Cetrotide® (octan cetroreliksu do wstrzykiwań) w pięciu (dwóch badaniach klinicznych fazy 2 ustalających dawkę i trzech fazach 3). Populacja badań klinicznych składała się z osób rasy kaukaskiej (95,5%) oraz osób rasy czarnej, azjatyckiej, arabskiej i innych (4,5%). Kobiety były w wieku od 19 do 40 lat (średnia wieku: 32 lata). Z badań wykluczono pacjentki z zespołem policystycznych jajników (PCOS), pacjentki z niską rezerwą jajnikową lub jej brakiem oraz pacjentki z endometriozą w stadium III-IV.
W tych badaniach klinicznych badano dwa schematy dawkowania, albo pojedynczą dawkę na cykl leczenia, albo dawki wielokrotne. W badaniach fazy 2, pojedyncza dawka 3 mg została ustalona jako minimalna dawka skuteczna w hamowaniu przedwczesnych skoków LH z okresem ochronnym wynoszącym co najmniej 4 dni. Gdy Cetrotide® jest podawany w schemacie wielodawkowym, 0,25 mg zostało ustalone jako minimalna skuteczna dawka. Zakres i czas trwania supresji LH jest zależny od dawki.
W programie fazy 3 skuteczność pojedynczej dawki 3 mg leku Cetrotide® i wielokrotnej dawki 0,25 mg leku Cetrotide® została ustalona oddzielnie w dwóch odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem aktywnych komparatorów. W trzecim nieporównawczym badaniu klinicznym oceniano wyłącznie schemat wielokrotnych dawek 0,25 mg preparatu Cetrotide®. Leczenie stymulujące jajniki za pomocą rekombinowanego FSH lub ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej (hMG) rozpoczynano w 2. lub 3. dniu normalnego cyklu miesiączkowego. Dawkę gonadotropin podawano w zależności od indywidualnej dyspozycji i odpowiedzi pacjentki.
W badaniu z zastosowaniem schematu pojedynczej dawki, Cetrotide® 3 mg podawano w dniu kontrolowanej stymulacji jajników, gdy uzyskano odpowiednie stężenie estradiolu (400 pg/ml), zwykle w dniu 7 (zakres dni 5-12).Jeśli hCG nie podano w ciągu 4 dni od podania 3 mg Cetrotide®, wówczas 0,25 mg Cetrotide® podawano codziennie, począwszy od 96 godzin po podaniu 3 mg, aż do dnia podania hCG włącznie.
W dwóch badaniach z zastosowaniem schematu dawki wielokrotnej, podawanie Cetrotide®0,25 mg rozpoczynano w 5 lub 6 dniu COS. Zarówno podawanie gonadotropin, jak i preparatu Cetrotide® kontynuowano codziennie (schemat dawki wielokrotnej) do momentu wstrzyknięcia ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG).
Pobieranie komórek jajowych (OPU), a następnie zapłodnienie in vitro (IVF) lub wewnątrzcytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemników (ICSI), jak również transfer zarodków (ET) były następnie wykonywane. Wyniki dla leku Cetrotide® podsumowano poniżej w Tabeli 2.
Tabela 2: Wyniki badań klinicznych fazy 3 z produktem Cetrotide® (octan cetroreliksu do wstrzykiwań) 3 mg w schemacie dawki pojedynczej (sd) i 0,25 mg w schemacie dawki wielokrotnej (md)
| Parametr | Cetrotide® 3 mg (sd, aktywne badanie porównawcze) | Cetrotide® 0.25 mg (md, aktywne badanie porównawcze) | Cetrotide® 0,25 mg (md, badanie nieporównawcze) |
| No. of subjects | 115 | 159 | 303 |
| hCG administered | 98.3 | 96.2 | 96.0 |
| Oocyte pick-up | 98.3 | 94,3 | 93,1 |
| Surge LH (LH ≥ 10 U/L i P* ≥ 1 ng/mL) † | 0,0 | 1,9 | 1.0 |
| Serum E2 w dniu hCG‡, § |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
| Serum LH w dniu hCG‡, § | 1.0(0,5-2,5) | 1,5 (0,5-7,6) | 1,1(0,5-3,5) |
| No. of follicles ≥ 11 mm at day hCGś |
11.2 ± 5.5 | 10.8 ± 5.2 | 10.4 ± 4.5 |
| No. of oocytes: IVF¶ | 9,2 ± 5,2 | 7,6 ± 4,3 | 8,5 ± 5,1 |
| ICSI¶ | 10.0 ± 4.2 | 10.1 ± 5.6 | 9.3 ± 5.9 |
| Stopień zapłodnienia: IVF¶ | 0,48 ± 0,33 | 0,62 ± 0,26 | 0,60 ± 0,26 |
| ICSI¶ | 0.66 ± 0,29 | 0,63 ± 0,29 | 0,61 ± 0,25 |
| No. of embryos transferred¶ | 2.6 ± 0.9 | 2.1 ± 0.6 | 2.7 ± 1.0 |
| Clinical pregnancy rate | |||
| per attempt | 22.6 | 20.8 | 19.8 |
| na podmiot z ET | 26.3 | 24.1 | 23.3 |
| * Progesteron † Po rozpoczęciu leczenia produktem Cetrotide® ‡ Wartości poranne § Mediana z 5. i 95. percentylem Średnia ± odchylenie standardowe |
|||
W uzupełnieniu do IVF i ICSI, jedną ciążę uzyskano po inseminacji domacicznej. W pięciu badaniach klinicznych fazy 2 i 3 odnotowano 184 ciąże z łącznej liczby 732 pacjentów (w tym 21 ciąż po zastąpieniu zamrożonych rozmrożonych zarodków).
W schemacie 3 mg, 9 pacjentów otrzymało dodatkową dawkę 0,25 mg produktu Cetrotide®, a dwóch innych pacjentów otrzymało dwie dodatkowe dawki 0,25 mg produktu Cetrotide®. Mediana liczby dni leczenia wielokrotnymi dawkami produktu Cetrotide® wynosiła 5 (zakres 1-15) w obu badaniach.
W tych badaniach klinicznych nie odnotowano żadnych reakcji alergicznych związanych z lekiem.
.