W ostatnich miesiącach wykryto warianty SARS-CoV-2, które są niezwykłe, ponieważ mają o wiele więcej mutacji genomu niż poprzednio znaleziono. Zostały one nazwane „wariantami niepokojącymi” (VOC), ponieważ zasugerowano, że mutacje genomu mogą mieć wpływ na przenoszenie, kontrolę immunologiczną i zjadliwość. Poniżej omawiam każdą z tych kwestii oddzielnie.
Przenoszenie
Linia SARS-CoV-2 nazwana B.1.1.7 powstała w Wielkiej Brytanii we wrześniu 2020 roku i zawiera 17 mutacji genomowych, z których niektóre prowadzą do zmian aminokwasów w białku spike (na zdjęciu). Podobne, ale odrębne warianty zostały wykryte w innych miejscach, w tym w RPA (B.1.135) i Brazylii, ale linia B.1.1.7 została najlepiej przebadana. Dobre podsumowanie tych zmian można znaleźć w tym manuskrypcie. Wiele dowodów prowadzi do wniosku, że wirusy linii B.1.1.7 mogą mieć zwiększoną zdolność przenoszenia w porównaniu z poprzednimi izolatami. Obejmują one szybkie wyparcie poprzednich wariantów w Wielkiej Brytanii w krótkim okresie czasu; widoczny wzrost indeksu R dla takich wariantów; oraz zwiększone poziomy wirusowego RNA w popłuczynach nosogardłowych mierzone metodą PCR lub sekwencjonowania RNA.
Wirusologiczna definicja przenoszenia to przemieszczanie się wirusów z jednego gospodarza do drugiego. W przypadku SARS-CoV-2 takie przenoszenie ma miejsce, gdy zakaźne cząstki wirusa są wydychane w kropelkach oddechowych i docierają do innego gospodarza, gdzie inicjują zakażenie. Wszystkie przytoczone powyżej dowody na zwiększone przenoszenie linii B.1.1.7 są pośrednie i nie dowodzą, że warianty te rzeczywiście przenoszą się, w sensie wirusologicznym, lepiej między gospodarzami. Wzrost populacji wariantu może być, na przykład, konsekwencją zmian w zachowaniu ludzi. Na indeks R, miarę zdolności przenoszenia się, ma wpływ nie tylko wirus, ale i ludzkie zachowanie. Stwierdzenie podwyższonego poziomu RNA w popłuczynach nosowo-gardłowych jest również niejednoznaczne w odniesieniu do przenoszenia. Wirusowe RNA to nie to samo co zakaźny wirus, a nie przeprowadzono badań mierzących wydalanie zakaźnego wirusa od osób zakażonych wariantami linii B.1.1.7 w porównaniu z innymi wariantami.
Nie ma wątpliwości, że linia B.1.1.7 szybko wyparła inne w Wielkiej Brytanii. Nie wykazano, czy zachowanie to wynika ze zwiększonej zdolności wirusa do przenoszenia się z jednego gospodarza na drugiego. Wariant ten został również wykryty w innych krajach, a jego rozproszenie w tych miejscach nie jest zgodne ze zwiększoną zdolnością przenoszenia (jak zdefiniowałem powyżej). Na przykład, obecnie wiemy, że linia B.1.1.7 była obecna w USA 5-6 tygodni przed jej wykryciem w Wielkiej Brytanii, ale w styczniu stanowiła zaledwie 0,3% przypadków w kraju. Po 2 miesiącach krążenia w Kalifornii szacuje się, że linia ta odpowiada za 0,4% przypadków w porównaniu z 1,2% w podobnym momencie w Wielkiej Brytanii. Na Florydzie linia ta jest związana z większym rozprzestrzenianiem się, 0,7% przypadków, ale nie jest to sytuacja w innych stanach USA.
Dane te podkreślają, że nie możemy stwierdzić, że linia B.1.1.7 jest biologicznie bardziej przenoszona. Prawdopodobnie w grę wchodzi wiele czynników i dlatego lepiej jest postrzegać warianty linii B.1.1.7 i inne pod względem ich kondycji – sukcesu reprodukcyjnego wirusa. Wiele czynników może wpływać na kondycję, nie tylko transmisja. Mogą one obejmować zwiększoną stabilność fizyczną cząsteczki, zwiększoną odporność na reakcje immunologiczne, dłuższy czas obecności wirusa w nosogardzieli, zwiększoną produkcję zakaźnego wirusa w organizmie gospodarza, bardziej efektywne rozpoczęcie infekcji w organizmie gospodarza i wiele innych. Niewielki wzrost w którymkolwiek z tych czynników może prowadzić do szczególnego wariantu w populacji, ale w rzeczywistości nie ma wpływu na przenoszenie z człowieka na człowieka. Czy takie mutacje są rozprzestrzeniane przez efekt założyciela – bycie w odpowiednim miejscu w odpowiednim czasie – również musi być brane pod uwagę.
Modele statystyczne, które zostały użyte do przybliżenia przenoszenia wariantów SARS-CoV-2 nie mogą udowodnić właściwości biologicznej, ponieważ napędzanie przez populację może być konsekwencją różnych parametrów kondycji. Potrzebne są eksperymenty albo na modelach zwierzęcych (w tym przypadku nie wiadomo, czy mają one znaczenie dla ludzi), albo pomiary zakaźnego wirusa u ludzi. Jak dotąd żadne z tych ostatnich nie zostało przeprowadzone dla obecnych wariantów.
Kontrola immunologiczna
Bardziej bezpośrednim problemem jest to, czy którakolwiek ze zmian w białku spike w obrębie VOC wpływa na zdolność odpowiedzi immunologicznej do kontrolowania infekcji. To pytanie zostało bezpośrednio podjęte dla przeciwciał neutralizujących, np. tych, które mogą zablokować infekcję. Przeciwciała rozpoznają specyficzne sekwencje białkowe na cząsteczce wirusa, a w szczególności białko spike u osób, którym podano szczepionkę z mRNA. Niektóre ze zmian w białku spike zidentyfikowanych w wariantach znajdują się w regionach, o których wiadomo, że wiążą przeciwciała. W związku z tym ważnym pytaniem jest, czy szczepienie może hamować zakażenie wirusami wariantowymi.
Kwestia ta została poruszona zarówno w przypadku szczepionki Moderna, jak i szczepionki mRNA firmy Pfizer. Surowice osób immunizowanych szczepionką mRNA-1273 skutecznie neutralizowały pseudotypowe wirusy zawierające glikoproteinę kolca SARS-CoV-2 z linii B.1.1.7. Surowice te miały zmniejszone (6,4-krotnie) miano neutralizujące, gdy użyto południowoafrykańskiej linii B.1.351. Jednakże surowice te nadal w pełni neutralizowały B.1.351 z mianem 1:290, co może być wystarczające do zapobiegania ciężkiej postaci COVID-19. Niemniej jednak, firma Moderna ogłosiła, że będzie rozwijać zmodyfikowaną szczepionkę (mRNA-1273.351) kodującą zmiany aminokwasów B.1.351..351 zmiany aminokwasów.
W oddzielnym badaniu surowice osób zaszczepionych szczepionką Pfizer BNT162b2 mRNA badano w testach neutralizacji z użyciem wirusów SARS-CoV-2 z wybranymi zmianami aminokwasów szpiku z linii B.1.1.7 (usunięcie aminokwasów 69/70, N501Y, D614G) lub B.1.351 (E484K + N501Y + D614G). Zmiany te miały niewielki wpływ na neutralizację przez surowice. Jednak zmodyfikowane wirusy nie zawierają pełnego zestawu zmian znalezionych w wirusach B.1.1.7 i B.1.351, co może wyjaśniać różne wyniki w porównaniu surowic z przeciwciałami indukowanymi przez mRNA-1273.
Te obserwacje dają pewność, że dwie szczepionki mRNA zapewnią ochronę przed COVID-19 spowodowanym przez obecnie krążące warianty. Należy jednak zwiększyć nadzór genomiczny, aby zapewnić szybkie wykrywanie wszelkich nowych zmian w krętkach, które mogą się pojawić, i określenie ich wpływu na neutralizację.
Skuteczność choroby
W poprzednim badaniu nie wykazano dowodów na to, że wirusy linii B.1.1.7 były związane ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji lub zgonu. Jednak po przeanalizowaniu dodatkowych danych z trzech oddzielnych badań NERVTAG stwierdził, że istnieje „realistyczna możliwość, że zakażenie wirusem VOC B.1.1.7 jest związane ze zwiększonym ryzykiem zgonu w porównaniu z zakażeniem wirusami spoza linii VOC”. Wniosek ten został wyciągnięty na podstawie analiz statystycznych zgłoszonych wskaźników zgonów wśród osób zakażonych wirusami VOC B.1.1.7 lub wirusami niebędącymi wirusami VOC. Na przykład w jednym badaniu względne ryzyko zgonu wynosiło 1,35 (z 95% przedziałem ufności 1,08-1,68). W innym badaniu średni stosunek liczby przypadków śmiertelnych między przypadkami wywołanymi przez wirusy VOC i wirusy inne niż VOC wynosił 1,36 (95% CI 1,18-1,56). Są to niewielkie różnice z dużymi przedziałami ufności od braku efektu do większego efektu, a autorzy zauważają, że bezwzględne ryzyko zgonu pozostaje niskie. Statystyki zostały obliczone na podstawie analizy ograniczonego zbioru danych wszystkich zgonów związanych z COVID-19 (8%) i w związku z tym mogą być obarczone błędem. Ponadto nie wydaje się, aby istniało zwiększone ryzyko hospitalizacji związane z zakażeniem wirusami VOC. Moje odczytanie tego raportu jest takie, że służy on głównie jako ostrzeżenie, aby kontynuować genomowy nadzór nad wariantami w odniesieniu do ryzyka śmierci i nie dochodzi do wniosku o przyczynowości.
Uaktualnienie: Novavax właśnie wydał pierwsze wyniki ich fazy 3, szczepionki COVID-19 opartej na białku kolczastym. Skuteczność wynosiła prawie 90% w Wielkiej Brytanii, ale w mniejszym badaniu w Afryce Południowej wynosiła 50% przeciwko wariantowi B.1.135.