G&H Co to jest laktoferyna w kale i jak można ją badać?
BA Laktoferyna w kale jest białkiem wiążącym żelazo, znajdującym się wewnątrz neutrofilów. Wykazano, że ilość laktoferyny uwalnianej przez neutrofile koreluje z ciężkością stanu zapalnego w przewodzie pokarmowym (GI). Laktoferyna jest stabilna w kale przez kilka dni w temperaturze pokojowej, a nawet dłużej, jeśli stolec jest przechowywany w lodówce. Laktoferyna w kale może być badana przy użyciu komercyjnych testów immunoenzymatycznych, chociaż tylko testy diagnostyczne na obecność laktoferyny w kale firmy TechLab są dopuszczone przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków do dostarczania wyników ilościowych i jakościowych. Badanie laktoferyny w kale może pomóc lekarzom w różnicowaniu zapalnej choroby jelit (IBD) od zespołu jelita drażliwego (IBS), we wstępnej ocenie ciężkości IBD i korelacji z wynikami badań endoskopowych, w monitorowaniu aktywności IBD i potencjalnie w przewidywaniu nawrotu IBD.
G&H W jaki sposób badanie laktoferyny w kale może być dodatkową pomocą w różnicowaniu aktywnego IBD od IBS?
BA Badanie laktoferyny w kale jest bardzo przydatne, gdy pacjent zgłasza się z niespecyficznymi objawami żołądkowo-jelitowymi, takimi jak ból brzucha i biegunka, szczególnie bez dowodów na objawy alarmowe, takie jak utrata masy ciała lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Te niespecyficzne objawy mogą być spowodowane etiologią czynnościową, taką jak IBS, IBD lub infekcjami żołądkowo-jelitowymi. Jeśli poziom laktoferyny w stolcu pacjenta jest niewykrywalny, niski lub prawidłowy, objawy prawdopodobnie nie są związane ze stanem zapalnym lub infekcją, a bardziej prawdopodobne jest, że mają charakter czynnościowy. Z drugiej strony, wysoki poziom laktoferyny w kale powinien skłonić do oceny w kierunku IBD (choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub etiologii zakaźnej poprzez badanie panelu kału, kolonoskopię lub obie te metody. Przy niskim stężeniu laktoferyny w kale można ograniczyć lub uniknąć konieczności dalszych badań, a koszty opieki zdrowotnej w dłuższej perspektywie mogą być potencjalnie niższe.
Badanie stężenia laktoferyny w kale może być bardzo przydatne dla lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, ponieważ badanie może pomóc w określeniu, jak pilnie pacjent z objawami żołądkowo-jelitowymi powinien zostać skierowany do gastroenterologa. Na przykład w przypadku podwyższonego stężenia laktoferyny w kale z ostrymi objawami należy zawsze wykluczyć infekcje przewodu pokarmowego, ale w przypadku objawów przewlekłych skierowanie do gastroenterologa powinno być uzasadnione.
G&H Jakie stężenia laktoferyny w kale są zwykle związane z aktywnym IBD i IBS?
BA Poziom odcięcia laktoferyny w kale poniżej 7,25 µg/g wskazuje na brak zapalenia jelit, a u pacjenta z objawami żołądkowo-jelitowymi sugeruje przyczynę czynnościową (np. IBS). Jeśli poziom jest znacznie powyżej tego punktu odcięcia, potrzeba dalszej oceny jest oczywista. Jednakże, gdy pacjent ma wyniki graniczne tuż powyżej tego poziomu, lekarz powinien według własnego uznania określić, czy dalsze badania są uzasadnione, czy też poziom ten powinien być ponownie sprawdzony w późniejszym czasie w celu uzyskania poprawy. U pacjentów z chorobą zwłóknieniową, gdzie może nie być aktywnego zapalenia, poziom laktoferyny w kale może być niski pomimo objawów klinicznych. Jak w przypadku każdego badania laboratoryjnego, narzędzie to powinno być stosowane jako uzupełnienie pełnego obrazu klinicznego pacjenta w celu podjęcia decyzji dotyczących postępowania.
G&H Jak badanie stężenia laktoferyny w kale może pomóc w przewidywaniu nawrotu lub zaostrzenia IBD?
BA Jeśli pacjent w remisji IBD zaczyna doświadczać objawów żołądkowo-jelitowych, może być niejasne, czy objawy są spowodowane zaostrzeniem IBD, czy inną przyczyną. W takiej sytuacji podwyższony poziom laktoferyny w kale może pomóc w rozpoznaniu stanu zapalnego. Śledzenie poziomu laktoferyny w kale u pacjentów, którzy nie mają objawów, może być również przydatne w przewidywaniu nawrotów klinicznych. W badaniu przeprowadzonym przez Yamamoto i współpracowników wykazano, że rosnące stężenie laktoferyny w kale pozwala przewidzieć nawrót kliniczny, zanim u pacjenta wystąpią objawy.
G&H W jaki sposób badanie stężenia laktoferyny w kale może pomóc we wstępnej ocenie ciężkości IBD?
BA W przypadku nowego rozpoznania IBD ileokolonoskopia jest złotym standardem w określaniu lokalizacji i ciężkości choroby. Jednak dzięki oznaczeniom stężenia laktoferyny w kale możliwe jest śledzenie ustępowania zapalenia w czasie bez konieczności powtarzania kolonoskopii. Po dokonaniu wstępnej oceny endoskopowej, poziom laktoferyny w kale może być monitorowany pod kątem poprawy stanu zapalnego po rozpoczęciu terapii medycznej. Ta wstępna ocena jest ważna, ponieważ bardzo wysoki poziom laktoferyny w kale może zapowiadać większe nasilenie choroby lub większe obszary chorobowe. Na przykład, pacjent z izolowaną ciężką chorobą w jelicie krętym o powierzchni około 1 do 2 cm może nie mieć tak wysokiego poziomu laktoferyny w kale w porównaniu z pacjentem, który ma umiarkowany stan zapalny w całym jelicie grubym. Poziom laktoferyny w kale nie pomoże lekarzowi znaleźć lokalizacji zapalenia, ale może pomóc określić ogólne nasilenie, a obniżenie poziomu może być śledzone w czasie, aby potwierdzić, że terapia medyczna jest skuteczna.
G&H Dlaczego warto uzupełnić lub zastąpić kolonoskopię badaniem stężenia laktoferyny w kale podczas leczenia pacjentów z IBD?
BA Jak wcześniej wspomniano, jeśli nowo zdiagnozowany pacjent przechodzi kolonoskopię i rozpoczyna terapię medyczną, idealnym rozwiązaniem jest sprawdzenie, czy stężenie laktoferyny w kale jest podwyższone i czy koreluje z wynikiem endoskopowym pacjenta. Celem leczenia IBD nie jest już tylko remisja kliniczna, należy dążyć również do wygojenia błony śluzowej. Zaleca się powtórzenie kolonoskopii za około 6 do 12 miesięcy w celu oceny gojenia się błony śluzowej po rozpoczęciu leczenia farmakologicznego. Jednak pacjenci często nie chcą poddawać się powtórnej kolonoskopii ze względu na koszty i konieczność poświęcenia czasu wolnego od szkoły lub pracy. Dlatego pomocne byłoby zastosowanie alternatywnego narzędzia, które pozwoliłoby uzyskać ten sam wynik. Badanie stężenia laktoferyny w kale jest tańsze i mniej inwazyjne niż kolonoskopia, nie wymaga zwolnienia z pracy lub szkoły i może być wykonane w dowolnym momencie po rozpoczęciu terapii. Często, dzięki wygodzie tego badania, poziom laktoferyny w kale może być sprawdzony wcześniej (w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia), aby potwierdzić, że pacjent jest na właściwej ścieżce poprawy, tak aby zmiany w dawkowaniu leków lub inne dostosowania mogły być dokonane wcześnie. Poziomy mogą być ponownie sprawdzane po wprowadzeniu zmian znacznie częściej niż w przypadku poddawania pacjenta kolonoskopii co 2 do
3 miesięcy.
Jednakże monitorowanie poziomu laktoferyny w kale nie powinno zastępować i nie zastępuje kolonoskopii w celu nadzoru nad rakiem jelita grubego u pacjentów z IBD (tj. 8 lat lub więcej od rozpoznania, lub corocznie od rozpoznania u pacjentów, którzy mają również pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych).
G&H Jak jeszcze można wykorzystać stężenie laktoferyny w kale do monitorowania leków terapeutycznych i postępowania w IBD?
BA Laktoferyna w kale może być stosowana w połączeniu z monitorowaniem leków terapeutycznych w postępowaniu medycznym u pacjentów z IBD. U osób z aktywną chorobą, u których stężenie laktoferyny w kale jest podwyższone i prowadzone jest terapeutyczne monitorowanie leków, klinicysta zazwyczaj dokonuje odpowiednich dostosowań leków w oparciu o poziomy leków i obecność lub brak przeciwciał przeciwlekowych. Po dostosowaniu leków, laktoferyna w stolcu może być wykorzystana do oceny odpowiedzi na te zmiany i monitorowania poprawy przed osiągnięciem przez pacjenta remisji klinicznej lub wyleczenia endoskopowego. Mamy dowody na to, że objawy kliniczne pacjentów nie zawsze korelują z aktywnością choroby endoskopowej; dlatego laktoferyna w kale może być przydatna do określenia, czy istnieją obiektywne dowody poprawy u tych pacjentów.
G&H Jakie są główne korzyści ze stosowania laktoferyny w kale w porównaniu z biomarkerami krwi, takimi jak białko C-reaktywne?
BA Lekarze tradycyjnie stosują jako biomarkery badania krwi, takie jak wskaźnik sedymentacji erytrocytów (ESR) i białko C-reaktywne (CRP). Większość pacjentów poddawana jest badaniom laboratoryjnym w związku z przyjmowanymi lekami lub w celu monitorowania stanów takich jak niedokrwistość, więc stosowanie tych biomarkerów krwi jest łatwe i wygodne. Główną wadą jest to, że OB i CRP nie są specyficzne dla przewodu pokarmowego. Tak więc, te biomarkery krwi mogą wzrosnąć z przyczyn zapalnych niezwiązanych z przewodem pokarmowym, takich jak choroby górnych dróg oddechowych, infekcje dróg moczowych lub inne stany zapalne, takie jak zapalenie stawów, co utrudnia rozróżnienie etiologii. W przeciwieństwie do tego, laktoferyna jest markerem kałowym; dlatego jest specyficzna dla przewodu pokarmowego i nie będzie podwyższona w stanach zapalnych niezwiązanych z IG.
G&H Czy laktoferyna w kale ma znaczenie jako nieinwazyjne narzędzie u dzieci i kobiet w ciąży z IBD?
BA Laktoferyna w kale jest bardzo przydatna w obu tych specjalnych populacjach. W pediatrii, jeśli u małego dziecka występują niespecyficzne objawy żołądkowo-jelitowe, kolonoskopia byłaby badaniem inwazyjnym i często nie jest konieczna. Ważne jest jednak, aby nie przeoczyć rozpoznania IBD, ponieważ skuteczność terapii medycznej we wczesnym stadium choroby jest znacznie wyższa niż leczenie po wielu latach od rozpoznania. Dlatego laktoferyna w kale może być doskonałym nieinwazyjnym narzędziem do oceny potrzeby dalszych badań, takich jak kolonoskopia, u małego dziecka.
Podobnie laktoferyna w kale może być dość przydatna u ciężarnych pacjentek z IBD. Wiadomo, że OB może być podwyższone w czasie ciąży, co sprawia, że jest to daremny test do oceny stanu zapalnego. Ponadto, u ciężarnych pacjentek często unika się kolonoskopii, aby zapobiec odwodnieniu w wyniku przygotowania jelita, a także aby zminimalizować znieczulenie. Dlatego też stosowanie laktoferyny w kale, której stężenie nie wzrasta w ciąży, może pomóc w różnicowaniu objawów żołądkowo-jelitowych związanych z zapaleniem i uniknąć niepotrzebnych badań, jednocześnie bardziej wiarygodnie przewidując aktywność choroby u pacjentek z IBD, które są w ciąży.
G&H Czy laktoferyna w kale może być stosowana razem z kalprotektyną w kale do oceny pacjentów z IBD i/lub IBS?
BA Można je stosować razem; jednak nie jest to zalecane, ponieważ oba te badania nakładają się na siebie w ocenie stanu zapalnego przewodu pokarmowego.
G&H Czy laktoferyna w kale ma jakieś zalety w porównaniu z kalprotektyną w kale?
BA Główną zaletą jest to, że laktoferyna w kale jest łatwo pokrywana przez prywatne ubezpieczenia i Medicare, co sprawia, że jest dostępna dla lekarzy, którzy mogą często wykorzystywać to badanie w opiece nad pacjentami. W przeciwieństwie do tego, kalprotektyna kałowa ma problemy z pokryciem, zwłaszcza gdy jest zlecana pacjentom z rozpoznaniem wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub choroby Leśniowskiego-Crohna.
W dodatku, ponieważ istnieje tylko 1 wartość odcięcia, znacznie ułatwia to interpretację wyników pacjenta w czasie w porównaniu z pacjentem, który może być poddany badaniu kalprotektyny w różnych laboratoriach z różnymi wartościami odcięcia.
G&H Czy istnieją jakieś ograniczenia związane z badaniem laktoferyny w kale?
BA Ograniczenia tego badania są nieliczne. Badanie laktoferyny może nie być odpowiednie u niemowląt karmionych piersią, ponieważ mleko ludzkie może zawierać od 8 do 10 mg laktoferyny. Jednak prawdopodobieństwo, że niemowlę będzie miało IBD jest dość małe i dlatego może nie mieć znaczenia klinicznego.
Bardziej praktycznym ograniczeniem jest to, że laktoferyna w kale wymaga od pacjentów zebrania stolca. Wymaga to więcej niż pobieranie kolejnej probówki do badania krwi, jak w przypadku OB lub CRP. Jednakże, wyższa specyficzność tego badania jest warta pobrania. Czasami pacjent może nie być w stanie dostarczyć stolca w czasie wizyty w klinice, ale pacjent może pobrać stolec w późniejszym czasie i zwrócić go do laboratorium w innym dniu, ponieważ laktoferyna może pozostać stabilna przez kilka dni w temperaturze pokojowej i dłużej, jeśli stolec jest przechowywany w lodówce.
G&H Jakie są kolejne etapy badań nad badaniem laktoferyny w kale?
BA Należy zająć się dalszymi badaniami oceniającymi poziom laktoferyny w kale u pacjentów z chorobą jelita cienkiego w porównaniu z pacjentami z chorobą okrężnicy. Wiadomo, że neutrofile znajdują się w jelicie cienkim. Jednakże, z powodu nieproporcjonalnie większego obszaru zapalenia w lewostronnym lub uniwersalnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego w porównaniu z krętniczo-kątniczą postacią choroby Leśniowskiego-Crohna, poziom laktoferyny w kale może nie być tak wysoki z powodu mniejszej lokalizacji choroby pomimo aktywnego stanu zapalnego. Dlatego niektórzy lekarze mogą uznać, że laktoferyna w kale nie jest tak przydatna w przypadku chorób jelita cienkiego, ale uważam, że zlecając to badanie powinniśmy brać pod uwagę lokalizację choroby i jej nasilenie. Musimy zrozumieć wyjściowy obszar zapalenia wraz z wyjściowymi poziomami laktoferyny, śledzić je w czasie i porównywać zmiany u danego pacjenta, aby wykorzystać to badanie jako narzędzie do kierowania postępowaniem terapeutycznym.
W dodatku, przyszłe badania korelujące laktoferynę w kale z histologicznym nasileniem mogą być użyteczne dla lekarzy śledzących pacjentów do głębokiej remisji.
Dr Abraham nie ma istotnych konfliktów interesów do ujawnienia.
Sugerowana lektura
Abraham BP, Kane S. Fecal markers: calprotectin and lactoferrin. Gastroenterol Clin North Am. 2012;41(2):483-495.
Barré A, Tarassishin L, Eisele C, et al. Faecal lactoferrin is a reliable IBD biomarker during pregnancy . J Crohns Colitis. 2018;12(supplement_1):S178.
Buderus S, Boone JH, Lentze MJ. Fecal lactoferrin: reliable biomarker for intestinal inflammation in pediatric IBD. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:578527.
Klimczak K, Lykowska-Szuber L, Eder P, et al. The diagnostic usefulness of fecal lactoferrin in the assessment of Crohn’s disease activity. Eur J Intern Med. 2015;26(8):623-627.
Koslowsky B, Livovsky DM, Goldin E, Bar-Gil Shitrit A. Fecal lactoferrin levels are stable during pregnancy . J Crohns Colitis. 2017;
11(supplement_1):S233.
Langhorst J, Boone J, Lauche R, Rueffer A, Dobos G. Faecal lactoferrin, calprotectin, PMN-elastase, CRP, and white blood cell count as indicators for mucosal healing and clinical course of disease in patients with mild to moderate ulcerative colitis: post hoc analysis of a prospective clinical trial. J Crohns Colitis. 2016;10(7):786-794.
Schoepfer A, Reinisch W. Serial fecal calprotectin and lactoferrin measurements for early diagnosis of pouchitis after proctocolectomy for ulcerative colitis: is pouchoscopy no longer needed? Am J Gastroenterol. 2015;110(6):888-890.
Wang Y, Pei F, Wang X, Sun Z, Hu C, Dou H. Diagnostic accuracy of fecal lactoferrin for inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(10):12319-12332.
Yamamoto T, Bamba T, Umegae S, Matsumoto K. The impact of early endoscopic lesions on the clinical course of patients following ileocolonic resection for Crohn’s disease: a 5-year prospective cohort study. United European Gastroenterol J. 2013;1(4):294-298.