Avandia

SIDE EFFECTS

Następujące działania niepożądane są omówione bardziej szczegółowo w innym miejscu etykiety:

• Niewydolność serca
• Ważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe
• Obrzęk
• Zwiększenie masy ciała
• Działanie na wątrobę
• Obrzęk plamki żółtej

.

• Złamania
• Efekty hematologiczne
• Owul atia

Doświadczenia z badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.

Dorośli

W badaniach klinicznych, około 9 900 pacjentów z cukrzycą typu 2 było leczonych produktem AVANDIA.

Krótkoterminowe badania produktu AVANDIA w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi: Częstość występowania i rodzaje zdarzeń niepożądanych zgłaszanych w krótkoterminowych badaniach klinicznych produktu AVANDIA w monoterapii przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Działania niepożądane (≥5% w dowolnej grupie leczenia) zgłaszane przez pacjentów w krótkoterminowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z produktem AVANDIA w monoterapii

Ogółem, rodzaje działań niepożądanych bez względu na stopień ciężkości zgłaszane podczas stosowania produktu AVANDIA w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub metforminą były podobne do tych podczas monoterapii produktem AVANDIA.

W badaniach klinicznych obrzęki zgłaszano u 4,8% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy AVANDIA w monoterapii w porównaniu z 1,3% w przypadku placebo, 1,0% w przypadku sulfonylomocznika i 2,2% w przypadku metforminy. Częstość zgłaszania obrzęków była większa dla produktu AVANDIA 8 mg w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem (12,4%) w porównaniu z innymi skojarzeniami, z wyjątkiem insuliny. Obrzęki zgłaszano u 14,7% pacjentów otrzymujących produkt AVANDIA w badaniach dotyczących skojarzenia z insuliną w porównaniu z 5,4% w przypadku samej insuliny. Zgłoszenia dotyczące nowego początku lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca występowały z częstością 1% w przypadku samej insuliny oraz 2% (4 mg) i 3% (8 mg) w przypadku insuliny w skojarzeniu z produktem AVANDIA.

W kontrolowanych badaniach terapii skojarzonej z sulfonylomocznikiem zgłaszano łagodne do umiarkowanych objawy hipoglikemii, które wydają się być zależne od dawki. Niewielu pacjentów wycofano z powodu hipoglikemii ( < 1%)i niewiele epizodów hipoglikemii uznano za ciężkie ( < 1%).Hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym w badaniach skojarzonego leczenia insuliną w stałej dawce, chociaż niewielu pacjentów wycofało się z powodu hipoglikemii (4 z 408 w przypadku produktu AVANDIA plus insulina i 1 z 203 w przypadku samej insuliny). Częstość występowania hipoglikemii, potwierdzonej stężeniem glukozy we krwi włośniczkowej ≤ 50 mg/dl, wynosiła 6% dla samej insuliny oraz 12% (4 mg) i 14% (8 mg) dla insuliny w skojarzeniu z produktem AVANDIA.

Długoterminowe badanie produktu AVANDIA w monoterapii: W trwającym od 4 do 6 lat badaniu (ADOPT) porównywano stosowanie produktu AVANDIA (n = 1 456), gliburydu (n = 1 441) i metforminy (n = 1 454) w monoterapii u pacjentów, u których niedawno rozpoznano cukrzycę typu 2 i którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwcukrzycowymi. W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane bez uwzględnienia przyczynowości; wskaźniki wyrażono na 100 pacjento-lat (PY) ekspozycji, aby uwzględnić różnice w ekspozycji na lek badany w 3 grupach leczenia.

W badaniu ADOPT złamania zgłaszano u większej liczby kobiet leczonych produktem AVANDIA (9,3%, 2,7/100 pacjento-lat) w porównaniu z gliburydem (3,5%, 1,3/100 pacjento-lat) lub metforminą (5,1%, 1,5/100 pacjento-lat). Większość złamań u kobiet, które otrzymywały rosiglitazon, dotyczyła górnej części ramienia, dłoni i stopy. Obserwowana częstość występowania złamań u pacjentów płci męskiej była podobna w 3 grupach leczenia.

Tabela 4: Zdarzenia niepożądane w trakcie terapii w każdej grupie leczenia zgłoszone w trwającym od 4 do 6 lat badaniu klinicznym produktu AVANDIA w monoterapii (ADOPT)

Długoterminowe badanie produktu AVANDIA w terapii skojarzonej (RECORD): RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes andRegulation of Glycemia in Diabetes) było wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, nie gorszym badaniem u osób z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowaną przy zastosowaniu maksymalnych dawek metforminy lub sulfonylomocznika (gliburydu, gliklazyd lub glimepiryd) w celu porównania czasu do osiągnięcia łącznego końcowego punktu sercowo-naczyniowego, jakim jest zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych, pomiędzy pacjentami, którym przydzielono dodanie produktu AVANDIA w porównaniu z metforminą lub sulfonylomocznikiem. Do badania włączono pacjentów, u których nie powiodła się monoterapia metforminą lub sulfonylomocznikiem; ci, u których nie powiodła się monoterapia metforminą (n = 2222), zostali randomizowani do otrzymywania produktu AVANDIA jako terapii dodanej (n = 1117) lub jako dodatku do sulfonylomocznika (n = 105), a ci, u których nie powiodła się monoterapia sulfonylomocznikiem (n = 2225), zostali randomizowani do otrzymywania produktu AVANDIA jako terapii dodanej (n = 1103) lub jako dodatku do metforminy (n = 1122). Pacjenci byli leczeni w celu uzyskania docelowej wartości HbA1c ≤ 7% przez cały czas trwania badania.

Średni wiek pacjentów w tym badaniu wynosił 58 lat, 52% stanowili mężczyźni, a średni czas obserwacji wynosił 5,5 roku. W badaniu AVANDIA wykazano brak wyższości nad aktywną kontrolą w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,99, 95% CI:0,85-1,16). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie drugorzędowych punktów końcowych, z wyjątkiem zastoinowej niewydolności serca (patrz Tabela 5). Częstość występowania zastoinowej niewydolności serca była znacząco większa wśród pacjentów randomizowanych do badania AVANDIA.

Tabela 5: Wyniki sercowo-naczyniowe (CV) w badaniu RECORDTrial

Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u osób randomizowanych do badania AVANDIA w połączeniu z metforminą lub sulfonylomocznikiem w porównaniu z osobami randomizowanymi do leczenia metforminą i sulfonylomocznikiem (8,3% w porównaniu z 5,3%). Większość złamań dotyczyła kończyn górnych i dystalnych kończyn dolnych. Ryzyko złamań było większe u kobiet w porównaniu z grupą kontrolną (11,5% w porównaniu z 6,3%), niż u mężczyzn w porównaniu z grupą kontrolną (5,3% w porównaniu z 4,3%). Konieczne są dodatkowe dane w celu ustalenia, czy istnieje zwiększone ryzyko złamań u mężczyzn po dłuższym okresie obserwacji.

Pediatryczne

AVANDIA została oceniona pod względem bezpieczeństwa w pojedynczym, aktywnie kontrolowanym badaniu pacjentów pediatrycznych z cukrzycą typu 2, w którym 99 pacjentów otrzymywało produkt AVANDIA, a 101 otrzymywało metforminę. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>10%) bez względu na ich przyczynowość dla produktu AVANDIA lub metforminy były: ból głowy (17% w porównaniu z 14%), nudności (4% w porównaniu z 11%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (3% w porównaniu z 12%) i biegunka (1% w porównaniu z 13%). W tym badaniu odnotowano jeden przypadek cukrzycowej kwasicy ketonowej w grupie otrzymującej metforminę. Ponadto 3 pacjentów w grupie otrzymującej rosiglitazon miało FPG wynoszące około 300 mg/dl, ketonurię 2+ i zwiększoną lukę anionową.

Nieprawidłowości laboratoryjne

Hematologiczne

Zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny i hematokrytu występowało w sposób adekwatny u dorosłych pacjentów leczonych produktem AVANDIA (średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny w poszczególnych badaniach wynosiło 1,0 g/dl, a hematokrytu 3,3%). Zmiany te występowały głównie w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem AVANDIA lub po zwiększeniu dawki produktu AVANDIA. Przebieg czasowy i wielkość spadków były podobne u pacjentów leczonych produktem AVANDIA w skojarzeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi lub w monoterapii produktem AVANDIA. Przed leczeniem stężenia hemoglobiny i hematokrytu były mniejsze u pacjentów w badaniach skojarzonych z metforminą i mogły przyczynić się do większej częstości zgłaszania niedokrwistości. W jednym badaniu z udziałem pacjentów pediatrycznych odnotowano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu (średnie zmniejszenie odpowiednio o 0,29 g/dl i 0,95%). Niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu odnotowano również u pacjentów pediatrycznych leczonych produktem AVANDIA. U dorosłych pacjentów leczonych produktem AVANDIA obserwowano również niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek. Zmniejszenie parametrówhematologicznych może być związane ze zwiększeniem objętości osocza obserwowanym podczas leczenia produktem AVANDIA.

Lipidy

Zmiany stężenia lipidów w surowicy obserwowano po leczeniu produktem AVANDIA u dorosłych. Niewielkie zmiany parametrów lipidowych w surowicy odnotowano u dzieci leczonych produktem AVANDIA przez 24 tygodnie.

Poziomy aminotransferaz w surowicy

W badaniach klinicznych przed zatwierdzeniem w grupie 4 598 pacjentów leczonych produktem AVANDIA (3 600 pacjento-lat ekspozycji) oraz w długotrwałym, trwającym od 4 do 6 lat badaniu w grupie 1 456 pacjentów leczonych produktem AVANDIA (4 954 pacjento-lat ekspozycji), nie znaleziono dowodów na hepatotoksyczność indukowaną lekiem.

W badaniach kontrolowanych przed zatwierdzeniem, u 0,2% pacjentów leczonych produktem AVANDIA wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT >3x górnej granicy normy w porównaniu z 0,2% przyjmujących placebo i 0,5% przyjmujących aktywne komparatory. Zwiększenie aktywności AlAT u pacjentów leczonych produktem AVANDIA było odwracalne. Hiperbilirubinemia występowała u 0,3% pacjentów leczonych produktem AVANDIA w porównaniu z 0,9% leczonych placebo i 1% u pacjentów leczonych aktywnymi komparatorami. W badaniach klinicznych przed zatwierdzeniem nie stwierdzono przypadków idiosynkratycznych reakcji na leki, prowadzących do niewydolności wątroby.

W badaniu RECORD, u pacjentów randomizowanych do podawania produktu AVANDIA jako dodatku do metforminy lub sulfonylomocznika (10 849 pacjento-lat ekspozycji) oraz tometforminy plus sulfonylomocznika (10 209 pacjento-lat ekspozycji) częstość zwiększenia aktywności ALT do ≥3X górnej granicy normy wynosiła około 0.2 i 0,3 na 100 pacjento-lat ekspozycji, odpowiednio.

Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu

Oprócz działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach klinicznych, opisane poniżej zdarzenia zostały zidentyfikowane podczas stosowania produktu AVANDIA po jego zatwierdzeniu. Ponieważ zdarzenia te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o nieznanej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

U pacjentów otrzymujących terapię tiazolidynedionami, ciężkie zdarzenia niepożądane z lub bez skutku śmiertelnego, potencjalnie związane z rozszerzeniem objętości ciała (np, zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc i wysięki opłucnowe).

Istnieją doniesienia po wprowadzeniu produktu AVANDIA o zapaleniu wątroby, zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych do 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy oraz niewydolności wątroby ze skutkiem śmiertelnym lub bez, chociaż związek przyczynowy nie został ustalony.

Istnieją doniesienia po wprowadzeniu produktu AVANDIA do obrotu o wysypce, świądzie, pokrzywce, obrzęku naczynioruchowym, reakcji anafilaktycznej, zespole Stevensa-Johnsona .

Przeczytaj całą informację FDA dotyczącą stosowania produktu Avandia (maleinian rosiglitazonu)

.