Ze względu na dużą podatność na zakażenia, antybiotyki są najczęściej stosowanymi lekami u noworodków. Na wynik stosowania antybiotyków może jednak silnie wpływać swoista fizjologia noworodka, charakteryzująca się delikatnym procesem adaptacji z życia wewnątrz- do pozamacicznego. Dodatkowymi ważnymi czynnikami, które mogą mieć wpływ na antybiotykoterapię są: wiek ciążowy, urodzeniowa masa ciała, wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania, wiek chronologiczny, a zwłaszcza niedojrzałość funkcji nerek i wątroby. Dawkowanie, czas i droga podania muszą zatem uwzględniać noworodkową zmienność biodostępności, dystrybucji, metabolizmu, biotransformacji i wydalania. Dokładne dostosowanie dawkowania i czasu trwania terapii powinno opierać się na parametrach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Mimo znacznego zróżnicowania etiologii sepsy, najlepszą wstępną terapią empiryczną w przypadku podejrzenia zakażenia ogólnoustrojowego nadal pozostaje, jak przed kilku laty, skojarzenie ampicyliny i gentamycyny. Inne bardzo skuteczne i przydatne antybiotyki, takie jak cefalosporyny, karbanepemy czy glikopeptydy, powinny być podawane niemowlętom rozważnie, zgodnie z zaleceniami ograniczonego stosowania, aby uzyskać maksymalną skuteczność i minimalną toksyczność. Wreszcie, ze względu na swoje szczególne właściwości, antybiotyki makrolidowe są ostatnio proponowane do innych wskazań niż aktywność przeciwbakteryjna. Stosowanie erytromycyny doustnie w leczeniu zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego u wcześniaków może zmniejszyć częstość występowania cholestazy związanej z żywieniem pozajelitowym o prawie 50%, natomiast azytromycyna, ze względu na łączne działanie antybiotykowe i przeciwzapalne, została z powodzeniem zastosowana w badaniu pilotażowym u noworodków z ekstremalnie niską masą urodzeniową w celu zapobiegania dysplazji oskrzelowo-płucnej.