Anatomy and Physiology II

Ta sekcja jest o tym, jak układ odpornościowy idzie źle. Kiedy idzie on w rozsypkę i staje się zbyt słaby lub zbyt silny, prowadzi do stanu choroby. Czynniki, które utrzymują immunologiczną homeostazę, są złożone i nie do końca poznane.

Niedobory odporności

Jak zauważyłeś, układ odpornościowy jest dość złożony. Ma wiele ścieżek wykorzystujących wiele typów komórek i sygnałów. Ponieważ jest on tak złożony, istnieje wiele sposobów, by poszedł źle. Wrodzone niedobory odporności powstają w wyniku mutacji genów, które wpływają na specyficzne składniki odpowiedzi immunologicznej. Istnieją również nabyte niedobory odporności o potencjalnie niszczycielskim wpływie na układ odpornościowy, takie jak HIV.

Wrodzone niedobory odporności

Wykaz wszystkich wrodzonych niedoborów odporności znacznie wykracza poza zakres tej książki. Lista ta jest prawie tak długa, jak lista komórek, białek i cząsteczek sygnalizacyjnych samego układu odpornościowego. Niektóre niedobory, takie jak te dotyczące dopełniacza, powodują jedynie większą podatność na niektóre bakterie Gram-ujemne. Inne są bardziej poważne w swoich konsekwencjach. Z pewnością najpoważniejszym z dziedzicznych niedoborów odporności jest ciężki połączony niedobór odporności (severe combined immunodeficiency disease – SCID). Choroba ta jest złożona, ponieważ jest spowodowana wieloma różnymi defektami genetycznymi. To, co je łączy, to fakt, że zarówno ramiona komórek B i T adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej są dotknięte.

Dzieci z tą chorobą zwykle umierają na infekcje oportunistyczne w ciągu pierwszego roku życia, chyba że otrzymają przeszczep szpiku kostnego. Taka procedura nie została jeszcze udoskonalona w przypadku Davida Vettera, „chłopca w bańce”, który był leczony z powodu SCID, żyjąc prawie całe swoje życie w sterylnym plastikowym kokonie przez 12 lat przed śmiercią z powodu infekcji w 1984 roku. Jedną z cech, które sprawiają, że przeszczepy szpiku kostnego działają tak dobrze, jak działają, jest zdolność proliferacyjna krwiotwórczych komórek macierzystych szpiku kostnego. Tylko niewielka ilość szpiku kostnego od zdrowego dawcy jest podawana dożylnie biorcy. Znajduje on swoją własną drogę do kości, gdzie ją zasiedla, ostatecznie odbudowując układ odpornościowy pacjenta, który zwykle jest wcześniej niszczony przez leczenie radioterapią lub lekami chemioterapeutycznymi.

Nowe metody leczenia SCID wykorzystujące terapię genową, wprowadzające niedefektywne geny do komórek pobranych od pacjenta i oddające je, mają tę zaletę, że nie wymagają zgodności tkankowej wymaganej w przypadku standardowych przeszczepów. Chociaż nie jest to standardowe leczenie, podejście to jest obiecujące, szczególnie dla tych, u których standardowy przeszczep szpiku kostnego zawiódł.

Ludzki wirus niedoboru odporności/AIDS

Choć wiele wirusów powoduje supresję układu odpornościowego, tylko jeden usuwa go całkowicie, a jest nim wspomniany wcześniej HIV. Warto omówić biologię tego wirusa, który może prowadzić do dobrze znanego AIDS, aby w pełni zrozumieć jego wpływ na układ odpornościowy. Wirus przenoszony jest przez nasienie, płyny pochwowe i krew, a zarazić się nim można poprzez ryzykowne zachowania seksualne oraz dzielenie się igłami przez osoby przyjmujące narkotyki dożylnie. W ciągu pierwszych 1 do 2 tygodni po zakażeniu występują czasami, ale nie zawsze, objawy grypopodobne. Później następuje serokonwersja. Przeciwciała anty-HIV powstałe podczas serokonwersji są podstawą większości wstępnych badań przesiewowych w kierunku HIV wykonywanych w Stanach Zjednoczonych. Ponieważ serokonwersja trwa różnie długo u różnych osób, wiele testów na AIDS wykonuje się w odstępie kilku miesięcy, aby potwierdzić lub wyeliminować możliwość zakażenia.

Po serokonwersji ilość wirusa krążącego we krwi spada i pozostaje na niskim poziomie przez kilka lat. W tym czasie poziom komórek CD4+, zwłaszcza limfocytów T pomocniczych, stale się obniża, aż w pewnym momencie odpowiedź immunologiczna jest tak słaba, że dochodzi do choroby oportunistycznej i ostatecznie do śmierci. CD4 jest receptorem, którego HIV używa, aby dostać się do komórek T i rozmnażać się. Biorąc pod uwagę, że limfocyty T pomocnicze CD4+ odgrywają ważną rolę w innych reakcjach immunologicznych komórek T i reakcjach przeciwciał, nie powinno być niespodzianką, że oba typy reakcji immunologicznych są ostatecznie poważnie zagrożone.

Leczenie choroby polega na stosowaniu leków, które celują w zakodowane w wirusie białka, które są niezbędne do replikacji wirusa, ale są nieobecne w normalnych komórkach ludzkich. Poprzez ukierunkowanie na samego wirusa i oszczędzanie komórek, to podejście okazało się skuteczne w znacznym przedłużeniu życia osób zakażonych HIV. Z drugiej strony, szczepionka przeciwko HIV jest opracowywana od 30 lat i wciąż jest odległa o wiele lat. Ponieważ wirus mutuje szybko, aby ominąć układ odpornościowy, naukowcy szukali części wirusa, które się nie zmieniają, a zatem byłyby dobrymi celami dla kandydata na szczepionkę.

Nadwrażliwości

Słowo „nadwrażliwość” oznacza po prostu wrażliwość poza normalnym poziomem aktywacji. Alergie i reakcje zapalne na niepatogenne substancje środowiskowe były obserwowane od zarania dziejów. Nadwrażliwość to termin medyczny opisujący objawy, o których obecnie wiadomo, że są wywoływane przez niezwiązane z nimi mechanizmy odpornościowe. Mimo to, w tej dyskusji użyteczne jest wykorzystanie czterech typów nadwrażliwości jako przewodnika do zrozumienia tych mechanizmów. Rysunek 1 i tabela 1 przedstawiają przegląd czterech typów nadwrażliwości:

Tabela 1. Komponenty układu odpornościowego przyczyną czterech typów nadwrażliwości.
Typ I: IgE-Mediated Hypersensitivity	Typ II: IgG-Mediated Cytotoxic Hypersensitivity	Typ III: Immune Complex-Mediated Hypersensitivity	Typ IV: Cell-Mediated Hypersensitivity
IgE wiąże się z komórkami tucznymi za pośrednictwem swojej części Fc. Kiedy alergen wiąże się z tymi przeciwciałami, wiązanie krzyżowe IgE wywołuje degranulację.	Komórki są niszczone przez związane przeciwciało, albo przez aktywację dopełniacza, albo przez cytotoksyczne komórki T z receptorem Fc dla przeciwciała (ADCC).	Kompleksy antygen-przeciwciało odkładają się w tkankach, powodując aktywację dopełniacza, który przyciąga neutrofile do tego miejsca.	Komórki Th1 wydzielają cytokiny, które aktywują makrofagi i cytotoksyczne limfocyty T i mogą powodować gromadzenie się makrofagów w miejscu działania.
Powoduje miejscową i ogólnoustrojową anafilaksję, alergie sezonowe, w tym katar sienny, alergie pokarmowe, takie jak na skorupiaki i orzeszki ziemne, pokrzywkę i egzemę.	Czerwone krwinki niszczone przez dopełniacz i przeciwciała podczas transfuzji niedopasowanych grup krwi lub podczas erytroblastosis fetalis	Najczęstsze formy choroby kompleksu immunologicznego występują w kłębuszkowym zapaleniu nerek, reumatoidalnym zapaleniu stawów i toczniu rumieniowatym układowym.	Najczęstszymi formami są kontaktowe zapalenie skóry, odczyn tuberkulinowy i choroby autoimmunologiczne, takie jak cukrzyca typu I, stwardnienie rozsiane i reumatoidalne zapalenie stawów.

Uwaga, że typy I-III są mediowane przez komórki B, podczas gdy nadwrażliwość typu IV jest wyłącznie fenomenem komórek T.

Nadwrażliwość natychmiastowa (typ I)

Antygeny, które wywołują reakcje alergiczne są często określane jako alergeny. Swoistość natychmiastowej reakcji nadwrażliwości jest uwarunkowana wiązaniem swoistych dla alergenu IgE do powierzchni komórek tucznych. Proces wytwarzania alergenowo-swoistych IgE nazywany jest odczulaniem i jest warunkiem koniecznym do wystąpienia objawów nadwrażliwości natychmiastowej. W alergii i astmie alergicznej pośredniczy degranulacja mastocytów, która jest spowodowana usieciowaniem cząsteczek IgE swoistych dla antygenu na powierzchni mastocytów. Uwolnione mediatory mają różne efekty wazoaktywne, które zostały już omówione, ale głównymi objawami wdychanych alergenów są obrzęk nosa i katar spowodowane zwiększoną przepuszczalnością naczyń i zwiększonym przepływem krwi w naczyniach krwionośnych nosa. Ponieważ mediatory te są uwalniane wraz z degranulacją komórek tucznych, reakcje nadwrażliwości typu I są zwykle szybkie i występują w ciągu zaledwie kilku minut, stąd termin nadwrażliwość natychmiastowa.

Większość alergenów jest sama w sobie niepatogenna i dlatego nieszkodliwa. Niektóre osoby rozwijają łagodne alergie, które są zwykle leczone lekami przeciwhistaminowymi. Inni rozwijają poważne alergie, które mogą powodować wstrząs anafilaktyczny, który potencjalnie może być śmiertelny w ciągu 20 do 30 minut, jeśli nie jest leczony. Ten spadek ciśnienia krwi (wstrząs) z towarzyszącymi skurczami mięśni gładkich oskrzeli jest spowodowany ogólnoustrojową degranulacją komórek tucznych, gdy alergen jest spożywany (na przykład, skorupiaki i orzeszki ziemne), wstrzykiwany (przez użądlenie pszczoły lub podawanie penicyliny) lub wdychany (astma). Ponieważ epinefryna podnosi ciśnienie krwi i rozluźnia mięśnie gładkie oskrzeli, jest rutynowo stosowana w celu przeciwdziałania skutkom anafilaksji i może uratować życie. Pacjenci ze znanymi ciężkimi alergiami są zachęcani do posiadania automatycznych wstrzykiwaczy epinefryny przy sobie przez cały czas, zwłaszcza z dala od łatwego dostępu do szpitali.

Allergists używają testów skórnych do identyfikacji alergenów w nadwrażliwości typu I. W testach skórnych ekstrakty alergenów są wstrzykiwane w naskórek, a pozytywny wynik w postaci miękkiego, bladego obrzęku w miejscu otoczonym czerwoną strefą (zwanego odpowiedzią wheal and flare), spowodowanego uwolnieniem histaminy i mediatorów ziarnistości, występuje zwykle w ciągu 30 minut. Miękki środek jest spowodowany wyciekiem płynu z naczyń krwionośnych, a zaczerwienienie jest spowodowane zwiększonym przepływem krwi do tego obszaru, który wynika z rozszerzenia miejscowych naczyń krwionośnych w tym miejscu.

Nadwrażliwość typu II i typu III

Nadwrażliwość typu II, która polega na pośredniczonej przez IgG lizie komórek przez białka dopełniacza, występuje podczas nieprawidłowo dobranych transfuzji krwi i chorób zgodności krwi, takich jak erytroblastoza płodu (patrz punkt dotyczący transplantacji). Nadwrażliwość typu III występuje w przypadku chorób takich jak toczeń rumieniowaty układowy, gdzie rozpuszczalne antygeny, głównie DNA i inny materiał pochodzący z jądra komórkowego, oraz przeciwciała gromadzą się we krwi do tego stopnia, że antygen i przeciwciało wytrącają się wzdłuż wyściółki naczyń krwionośnych. Te kompleksy immunologiczne często zalegają w nerkach, stawach i innych narządach, gdzie mogą aktywować białka dopełniacza i powodować stan zapalny.

Nadwrażliwość opóźniona (typu IV)

Nadwrażliwość opóźniona, lub nadwrażliwość typu IV, jest w zasadzie standardową komórkową odpowiedzią immunologiczną. W opóźnionej nadwrażliwości, pierwsza ekspozycja na antygen jest nazywana uczuleniem, takim, że przy ponownej ekspozycji, wtórna odpowiedź komórkowa wynika, wydzielając cytokiny, które rekrutują makrofagi i inne fagocyty do miejsca. Te uwrażliwione limfocyty T, należące do klasy Th1, będą również aktywować cytotoksyczne limfocyty T. Czas potrzebny na wystąpienie tej reakcji odpowiada 24-72-godzinnemu opóźnieniu w rozwoju.

Klasycznym testem na opóźnioną nadwrażliwość jest test tuberkulinowy na gruźlicę, w którym białka bakteryjne M. tuberculosis wstrzykuje się w skórę. Kilka dni później o dodatnim wyniku testu świadczy uniesiony, czerwony, twardy w dotyku obszar, zwany stwardnieniem, który jest konsekwencją nacieku komórkowego – nagromadzenia aktywowanych makrofagów. Pozytywny wynik próby tuberkulinowej oznacza, że pacjent był narażony na działanie bakterii i wykazuje na nią komórkową odpowiedź immunologiczną.

Innym rodzajem nadwrażliwości opóźnionej jest nadwrażliwość kontaktowa, w przypadku której substancje takie jak metaliczny nikiel powodują zaczerwienienie i obrzęk przy kontakcie ze skórą. Osoba musi być wcześniej uczulony na ten metal. Znacznie cięższym przypadkiem nadwrażliwości kontaktowej jest zatruty bluszcz, ale wiele z najcięższych objawów reakcji jest związanych z toksycznością jego olejów i nie są to objawy wywołane przez komórki T.

Odpowiedzi autoimmunologiczne

Najgorsze przypadki nadmiernej reakcji układu odpornościowego to choroby autoimmunologiczne. W jakiś sposób tolerancja się załamuje i układy odpornościowe u osób z tymi chorobami zaczynają atakować własne ciała, powodując znaczne szkody. Czynnik wywołujący te choroby jest, częściej niż nie, nieznany, a leczenie zazwyczaj opiera się na usuwaniu objawów za pomocą leków immunosupresyjnych i przeciwzapalnych, takich jak steroidy. Choroby te mogą być zlokalizowane i wyniszczające, jak w reumatoidalnym zapaleniu stawów, lub rozproszone w organizmie z wieloma objawami, które różnią się u różnych osób, jak w przypadku tocznia rumieniowatego układowego.

Wyzwalacze środowiskowe wydają się odgrywać dużą rolę w reakcjach autoimmunologicznych. Jednym z wyjaśnień dla załamania tolerancji jest to, że po pewnych infekcjach bakteryjnych, odpowiedź immunologiczna na składnik bakterii reaguje krzyżowo z autoantygenem. Mechanizm ten obserwuje się w gorączce reumatycznej, będącej wynikiem zakażenia bakterią Streptococcus, wywołującą anginę. Przeciwciała przeciwko białku M tego patogenu reagują krzyżowo z antygenowym składnikiem miozyny serca, głównego białka kurczliwego serca, które jest kluczowe dla jego prawidłowej funkcji. Przeciwciała wiążą się z tymi cząsteczkami i aktywują białka dopełniacza, powodując uszkodzenie serca, a zwłaszcza jego zastawek. Z drugiej strony, niektóre teorie proponują, że posiadanie wielu wspólnych chorób zakaźnych w rzeczywistości zapobiega reakcjom autoimmunologicznym. Fakt, że choroby autoimmunologiczne są rzadkie w krajach, które mają wysoką zapadalność na choroby zakaźne wspiera tę ideę, kolejny przykład hipotezy higieny omówionej wcześniej w tym rozdziale.

W chorobach autoimmunologicznych występują również czynniki genetyczne. Niektóre choroby są związane z genami MHC, które dana osoba wyraża. Przyczyną tego związku jest prawdopodobnie to, że jeśli cząsteczki MHC nie są zdolne do prezentacji pewnego autoantygenów, to ta konkretna choroba autoimmunologiczna nie może wystąpić. Ogólnie rzecz biorąc, istnieje ponad 80 różnych chorób autoimmunologicznych, które stanowią istotny problem zdrowotny u osób starszych. W poniższej tabeli wymieniono kilka najczęstszych chorób autoimmunologicznych, antygeny, na które są skierowane, oraz segment adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej, który powoduje uszkodzenie.

Tabela 2. Choroby autoimmunologiczne
Choroba	Autoantygeny	Objawy
Celiakia	Tkanka transglutaminaza	Uszkodzenie jelita cienkiego
Cukrzyca typu I	Komórki beta trzustki	Niska produkcja insuliny; niezdolność do regulacji stężenia glukozy w surowicy
Choroba Gravesa	Receptor hormonu stymulującego tarczycę (przeciwciało blokuje receptor)	Nadczynność tarczycy
Zapalenie tarczycy typu Hashimoto	Receptor hormonu(przeciwciało naśladuje hormon i stymuluje receptor)	Niedoczynność tarczycy
Topień rumieniowaty	Topień rumieniowaty	Nuklearny DNA	Jądrowe DNA i białka	Uszkodzenia wielu układów organizmu
Myasthenia gravis	Receptor acetylocholiny w nerwowo-mięśniowych komórkach mięśniowych receptor w połączeniach nerwowo-mięśniowych	Debilitujące osłabienie mięśni
Reumatoidalne zapalenie stawów	Antygeny torebki stawowej	Przewlekłe zapalenie stawów

Przegląd rozdziału

Odpowiedź immunologiczna może być niedostatecznie- lub nadmiernie- reaktywna.reaktywna lub nadmiernie reaktywna. Stłumiona odporność może być skutkiem odziedziczonych defektów genetycznych lub zarażenia wirusami. Do nadreaktywnych reakcji immunologicznych należą nadwrażliwości: Reakcje immunologiczne wywołane przez komórki B i T zaprojektowane w celu zwalczania patogenów, ale które prowadzą do objawów lub komplikacji medycznych. Najgorszymi przypadkami nadreaktywnych reakcji immunologicznych są choroby autoimmunologiczne, w których układ odpornościowy jednostki atakuje własne ciało z powodu załamania się tolerancji immunologicznej. Choroby te są częstsze u osób starszych, więc ich leczenie będzie wyzwaniem w przyszłości, gdy wzrośnie liczba osób starszych na świecie.

Self Check

Odpowiedz na poniższe pytanie(a), aby sprawdzić, jak dobrze rozumiesz tematy poruszone w poprzedniej części.