Deaminaza adenozyny (ADA) jest kluczowym enzymem szlaków ratowania puryn, a jej niedobór spowodowany mutacjami w genie ADA powoduje jedną z częstszych przyczyn autosomalnego recesywnego ciężkiego połączonego niedoboru odporności (SCID), stanowiąc około 10-15% przypadków w populacjach outbredowych. Brak lub upośledzenie funkcji ADA prowadzi do nagromadzenia toksycznych metabolitów: adenozyny, 2’deoksyadenozyny i trifosforanu deoksyadenozyny (dATP). SCID z niedoborem ADA charakteryzuje się ciężką limfocytopenią obejmującą limfocyty T i B oraz komórki NK, ale ze względu na wszechobecność enzymu obserwuje się również objawy nieimmunologiczne, w tym deficyty neurorozwojowe, głuchotę odbiorczą i nieprawidłowości w układzie kostnym. Częstość występowania niedoboru ADA w Europie szacuje się na 1:375,000 do 1:660,000 żywych urodzeń. Wczesne rozpoznanie SCID z niedoborem ADA i rozpoczęcie leczenia jest niezbędne w tym śmiertelnym schorzeniu. Obecne możliwości leczenia obejmują enzymatyczną terapię zastępczą (ERT), allogeniczny przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT) oraz autologiczną terapię genową (GT).
Biochemia
ADA jest wszechobecnym enzymem metabolicznym, chociaż poziom aktywności enzymu jest zróżnicowany, z najwyższym poziomem obserwowanym w tkankach limfoidalnych, szczególnie grasicy, mózgu i przewodzie pokarmowym, i ulega ekspresji zarówno wewnątrzkomórkowej, jak i na powierzchni komórek w kompleksie z CD26. Wraz z fosforylazą nukleozydów purynowych stanowi istotny element szlaku ratunkowego puryn, odpowiedzialny za nieodwracalną deaminację adenozyny i 2’deoksyadenozyny odpowiednio do inozyny i 2’deoksyinozyny. Brak lub upośledzenie funkcji powoduje w konsekwencji wewnątrzkomórkowe i zewnątrzkomórkowe nagromadzenie tych substratów. Adenozyna pochodzi głównie z rozpadu trójfosforanu adenozyny (ATP) i RNA, a 2’deoksyadenozyna z rozpadu DNA. 2’deoksyadenozyna nieodwracalnie hamuje enzym hydrolazę S-adenozylohomocysteiny (SAH), powodując nagromadzenie SAH, co w konsekwencji uniemożliwia procesy metylacji z udziałem S-adenozylometioniny, niezbędne do prawidłowego różnicowania się tymocytów, prawdopodobnie przyczyniając się do upośledzenia rozwoju limfocytów T, widocznego w niedoborze ADA. Zwiększony wewnątrzkomórkowy wychwyt 2’deoksyadenozyny, po którym następuje fosforylacja przez kinazę deoksycytydynową, prowadzi do nagromadzenia trifosforanu deoksyadenozyny (dATP), który hamuje reduktazę rybonukleotydową, uniemożliwiając normalną syntezę i naprawę DNA. Adenozyna jest ważną zewnątrzkomórkową cząsteczką sygnalizacyjną; uważa się, że zaburzenie tych szlaków sygnalizacyjnych może zakłócać prawidłową odpowiedź immunologiczną. Receptory adenozyny należą do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G, z których istnieją cztery podtypy (A1, A2A, A2B i A3), które odgrywają różne role w regulacji normalnej fizjologii komórkowej w wielu różnych tkankach, w tym mózgu, układu krążenia i płuc.
Diagnoza
Diagnoza niedoboru ADA jest ustalona przez biochemiczne i molekularne badania genetyczne. Badania biochemiczne wykazują brak lub znacznie zmniejszoną aktywność ADA (< 1% normy) oraz znaczne podwyższenie metabolitu dATP lub całkowitego stężenia nukleotydów dAdo (suma dAMP, dADP i dATP) w erytrocytach. Charakterystyczna jest również obniżona aktywność hydrolazy SAH w erytrocytach (< 5% normy). Jeśli pacjent z podejrzeniem niedoboru ADA miał niedawno przetoczoną krew, analiza aktywności ADA może być mierzona u rodziców, z obniżoną aktywnością widzianą u heterozygotycznych nosicieli, lub może być wykonana na komórkach nieerytroidalnych, takich jak leukocyty. Można również wykorzystać fibroblasty, ale hodowle fibroblastów są zwykle trudno dostępne i może to opóźnić diagnozę. Molekularna diagnostyka genetyczna opiera się na identyfikacji dwu-allelicznych patogennych mutacji w genie ADA, zlokalizowanym na chromosomie 20q12-q13.11, w którym zidentyfikowano ponad 70 mutacji powodujących chorobę.
Wspomagające wyniki badań laboratoryjnych obejmują limfocytopenię, z brakiem limfocytów T i B oraz komórek NK i niskim poziomem immunoglobulin w surowicy, chociaż we wczesnym niemowlęctwie IgG może być prawidłowe ze względu na transfer matczyno-łożyskowy. Odpowiedzi proliferacyjne limfocytów T są niskie lub nieobecne, podobnie jak specyficzne odpowiedzi przeciwciał. Wykazano, że poziom substratów metabolicznych i genotyp korelują z ciężkością fenotypu klinicznego.
Objawy kliniczne
Układ odpornościowy – skutki na poziomie komórkowym
Dominujące konsekwencje niedoboru ADA dotyczą układu odpornościowego, powodując poważne zmniejszenie liczby limfocytów T i B oraz komórek NK, co skutkuje upośledzeniem odporności komórkowej i humoralnej. Wysoki poziom ADA są wyrażone w tkankach limfoidalnych ze względu na wysoki poziom obrotu komórkowego, zwłaszcza w grasicy, prawdopodobnie rachunkowości dla wynikających ciężkich skutków limfocytotoksycznych niedoboru . Podstawowe mechanizmy odpowiedzialne za szkodliwy wpływ na układ odpornościowy zostały wyjaśnione przy użyciu modeli doświadczalnych z niedoborem ADA. Występuje wyraźny wpływ na rozwój tymocytów, chociaż dokładny etap, na którym to następuje, nie jest znany. Apasov i wsp. wykazali rozległą apoptozę w grasicach modeli myszy z ADA(-/-), ale nie w obwodowych węzłach chłonnych i śledzionie, demonstrując szkodliwy wpływ na rozwijające się tymocyty. Apoptoza w grasicy była widoczna głównie w miejscu połączenia korowo-śródmiąższowego i szczególnie dotyczyła tymocytów podwójnie pozytywnych. Obwodowe limfocyty T były również nieprawidłowe, z nieprawidłową dystrybucją we wtórnych tkankach limfoidalnych i ekspresją markerów komórkowych, jak również wadliwą sygnalizacją limfocytów T poprzez TCR . Uważa się, że połączenie zarówno wewnątrzkomórkowej akumulacji toksycznych substratów i wadliwej sygnalizacji limfocytów T przyczyniają się do zubożenia rozwijających się tymocytów.
Przedział limfocytów B jest również dotknięty niedoborem ADA z pacjentami wykazującymi ciężką limfocytopenię i hipogammaglobulinemię, chociaż, w przeciwieństwie do limfocytów T, wczesny rozwój limfocytów B nie wydaje się być zaburzony. Obserwuje się nieprawidłową architekturę centrum zarodkowego śledziony, co sugeruje upośledzone dojrzewanie limfocytów B zależne od antygenu, a limfocyty B wykazywały również zmniejszone zdolności proliferacyjne, zwiększoną apoptozę i upośledzoną sygnalizację po aktywacji. To sugeruje, że defekt limfocytów B jest raczej związany z zaburzonym różnicowaniem z powodu wewnętrznego defektu niż wyłącznie z powodu braku odpowiedniej pomocy ze strony limfocytów T CD4+. Upośledzona rekombinacja V(D)J ze względu na zwiększone poziomy dATP może również negatywnie wpływać na różnorodność i funkcję limfocytów B.
Układ odpornościowy – objawy kliniczne
W wyniku poważnie uszkodzonej odporności komórkowej i humoralnej, typowa prezentacja niedoboru ADA występuje we wczesnym okresie życia z ciężkimi infekcjami i niepowodzeniem w rozwoju, a dotknięte osoby zwykle ulegają w pierwszym lub drugim roku życia bez interwencji. Obraz kliniczny SCID z niedoborem ADA jest podobny do innych genetycznych postaci SCID, z charakterystyczną uporczywą biegunką, zapaleniem skóry i poważnymi infekcjami, często wywołanymi przez patogeny oportunistyczne, takie jak Pneumocystis jiroveci. Fizyczne wyniki badań obejmują brak grasicy na zdjęciu radiologicznym klatki piersiowej i brak tkanek limfoidalnych.
Objawy nieimmunologiczne
Wszechobecny charakter ADA oznacza również, że konsekwencje niedoboru nie są ograniczone do limfocytów, a wiele innych ogólnoustrojowych cech nieimmunologicznych są również obserwowane, ze znanym wpływem na układ nerwowy, słuchowy, kostny, płucny, wątrobowy i nerkowy, jak również poznawcze i behawioralne nieprawidłowości. Objawy nieimmunologiczne stały się bardziej widoczne w ostatnich latach, ponieważ przeżywalność i rekonstytucja immunologiczna poprawia się po przeszczepie komórek macierzystych, a świadomość i identyfikacja zaangażowania wielu układów narządowych jest niezbędna, aby umożliwić optymalne zarządzanie w odpowiednim czasie.
Dzieci z niedoborem ADA wykazały szereg nieprawidłowości zachowania, w tym deficyty uwagi, nadpobudliwość, agresję i problemy społeczne, które wydają się rozwijać niezależnie od wpływów związanych z HSCT . Poziomy IQ są niższe u dzieci z SCID z niedoborem ADA w porównaniu do średniej populacji i w porównaniu do dzieci z innymi formami SCID . Wysokie poziomy ekspresji ADA znalezione w mózgu oraz odkrycie, że całkowite wyniki IQ korelują z poziomem dATP w momencie diagnozy, dodatkowo wspierają teorię, że zaburzenia poznawcze są zarówno konsekwencją zaburzeń metabolicznych w niedoborze ADA, jak i zależą od stopnia niedoboru.
Obustronny odbiorczy ubytek słuchu został po raz pierwszy zgłoszony u dwóch pacjentów z niedoborem ADA, którzy byli skutecznie leczeni HSCT. Wykluczono przyczyny strukturalne i infekcyjne, a obaj pacjenci nie byli poddawani leczeniu kondycjonującemu przed HSCT, co wyklucza to jako potencjalną przyczynę i wskazuje na podstawowy defekt metaboliczny. W kohorcie 12 pacjentów z niedoborem ADA, którzy byli leczeni HSCT, odnotowano wysoką częstość występowania obustronnego odbiorczego ubytku słuchu (58%). W tym badaniu nie stwierdzono zależności między głuchotą a poziomem dATP.
Metaboliczna rola deaminazy adenozyny i konsekwencje nagromadzenia toksycznych substratów w płucach zostały wykazane w modelach doświadczalnych, przy czym myszy z ADA(-/-)wykazują ciężkie zapalenie płuc, z nagromadzeniem aktywowanych makrofagów i eozynofilów oraz przebudową dróg oddechowych, odwracalną po rozpoczęciu ERT. Modele mysie wykazały również, że przedłużona ekspozycja na wysokie stężenia adenozyny w płucach w wyniku leczenia niską dawką ERT prowadzi do rozwoju zwłóknienia płuc, ale zmiany te były odwracane po zmniejszeniu płucnych poziomów adenozyny. U pacjentów z niedoborem ADA obserwuje się podobne manifestacje płucne, a nieinfekcyjna choroba płuc, w tym zapalenie płuc i proteinoza pęcherzyków płucnych (PAP), występuje częściej niż w innych genetycznych postaciach SCID. W jednym z badań 43,8% pacjentów z SCID z niedoborem ADA miało PAP, która szybko ustąpiła (u wszystkich z wyjątkiem jednego pacjenta) po rozpoczęciu podawania ERT.
Nieprawidłowości kostne, takie jak obejmujące stawy kostno-chrzęstne, są szeroko opisywane, prawdopodobnie związane z brakiem równowagi pomiędzy ligandem czynnika jądrowego-κB (RANKL) i osteoprotegeryną (OPG), zaburzając interakcję pomiędzy osteoblastami i osteoklastami oraz późniejsze tworzenie kości, chociaż nieprawidłowości są głównie widoczne tylko w obrazie radiologicznym bez konsekwencji dysmorficznych. Wpływ toksycznych metabolitów na szpik kostny może odgrywać rolę w „auto-kondycjonowaniu” widocznym w SCID z niedoborem ADA, z tworzeniem nisz komórek macierzystych, ułatwiających wszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych od dawcy. Jednakże, nieprawidłowości szkieletowe zostały również zgłoszone w innych niedoborów odporności i całkowitej korekty po terapii nie jest postrzegane sugerując inne czynniki zaangażowane w patogenezie.
Wątroba zaangażowanie w niedoborze ADA wydaje się różnić między myszy i ludzi. Murine ADA(-/-) modele wyświetlają poważne zwyrodnienie wątrobowokomórkowe, które jest śmiertelne w okresie okołoporodowym. Dla porównania, ciężki stopień upośledzenia wątroby nie jest zwykle obserwowany u pacjentów z niedoborem ADA, chociaż istnieje opis przypadku pacjenta z SCID z niedoborem ADA, u którego rozwinęła się szybko śmiertelna niewydolność wątroby, której nie można przypisać infekcji, oraz noworodka z SCID z niedoborem ADA z zapaleniem wątroby i hiperbilirubinemią, która ustąpiła po podaniu ERT. Doniesienia o zajęciu nerek w niedoborze ADA obejmują występowanie stwardnienia mezangialnego stwierdzonego w 7/8 autopsji pacjentów z niedoborem ADA, przy czym 6/8 z nich wykazywało również stwardnienie korowe nadnerczy. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy był zgłaszany u 4 pacjentów z niedoborem ADA, 2, którzy wyzdrowieli z łagodnym lub bez resztkowego upośledzenia czynności nerek po leczeniu wspomagającym i rozpoczęciu ERT . Dermatofibrosarcoma protuberans jest rzadkim nowotworem złośliwym skóry, który został zgłoszony do wystąpienia z większą częstotliwością u pacjentów z niedoborem ADA, ale mechanizm za to jest niejasne .
Chociaż niedobór ADA jest powszechnie akceptowane jako ogólnoustrojowe zaburzenia metaboliczne, ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że niektóre objawy ogólnoustrojowe zostały zgłoszone tylko w małej liczbie pacjentów. Inne czynniki przyczyniające się, takie jak czynniki zakaźne, mogą być zaangażowane i dalsze badania w zakresie patogenezy tych objawów są potrzebne. Niemniej jednak, świadomość wielonarządowego zaangażowania jest niezbędna dla optymalnej opieki nad pacjentem.
Częściowy i późny początek niedoboru ADA
Istnieje heterogenność w fenotypie niedoboru ADA, z około 15-20% pacjentów wykazujących „opóźniony początek kliniczny” prezentujących się z mniej ciężkim, ale stopniowo pogarszającym się, połączonym niedoborem odporności w późniejszym okresie życia, zwykle w ciągu pierwszej dekady, ale czasami w dorosłości. Objawy kliniczne w tej grupie „o opóźnionym początku” obejmują nawracające, ale mniej poważne infekcje, szczególnie dotyczące dróg zatokowo-płucnych. Zdarzają się również infekcje wirusowe z udziałem wirusa brodawczaka. Może również wystąpić autoimmunologia, alergia i podwyższony poziom IgE. Ze względu na to spektrum fenotypów klinicznych ważne jest, aby rozważyć rozpoznanie niedoboru ADA u osób starszych, ponieważ opóźnienie w rozpoznaniu prowadzi do pogorszenia funkcji immunologicznych i rozwoju nieodwracalnych następstw nawracających i przewlekłych infekcji. Badania przesiewowe zidentyfikowały również osoby bezobjawowe, które mają bardzo niską lub nieobecną aktywność ADA w erytrocytach, ale większy poziom aktywności ADA (2%-50% normy) w komórkach jądrzastych, tak zwany „częściowy niedobór ADA”. Pacjenci ci mają pozornie normalną funkcję immunologiczną i przewidywaną długość życia, chociaż długoterminowe dane obserwacyjne są obecnie niedostępne, aby to potwierdzić.
Zarządzanie
W przeciwieństwie do innych form SCID, zarządzanie niedoborem ADA obejmuje wiele opcji; ERT, allogeniczne HSCT i autologiczne GT, z których tylko dwa ostatnie są lecznicze.
ERT z deaminazą adenozyny sprzężoną z glikolem polietylenowym (PEG-ADA) jest jedyną opcją terapeutyczną, która nie jest ostateczna pod względem korekcji choroby, ale pozwala na ogólnoustrojowe usunięcie lub „detoksykację” toksycznych substratów metabolicznych. ERT jest opcją, gdy nie ma odpowiedniego dawcy HSCT lub gdy istnieją przeciwwskazania do HSCT, jednak długotrwała ERT wiąże się z suboptymalną rekonstytucją immunologiczną. Inne ograniczenia ERT obejmują brak dostępności w niektórych krajach, wysokie koszty i fakt, że wymagane jest leczenie przez całe życie. Jest to również krótkoterminowa opcja stosowana jako stabilizujący pomost do HSCT lub GT w celu poprawy endogennej funkcji immunologicznej i pomocy w powrocie do zdrowia po infekcjach lub w przypadku białaczki pęcherzyków płucnych w celu optymalizacji stanu klinicznego przed ostateczną terapią. Stosowanie ERT i czas jej zaprzestania przed allogeniczną HSCT muszą być starannie rozważone, ponieważ poprawa odporności biorcy wiąże się z potencjalnie zwiększonym ryzykiem odrzucenia przeszczepu, natomiast zaprzestanie ERT naraża chorego na znacznie zwiększone ryzyko infekcji. Co ciekawe, Hassan i wsp. nie wykazali różnicy w wynikach przeżycia między pacjentami, którzy otrzymywali i nie otrzymywali ERT ≥ 3 miesiące przed HSCT, ale większość z grupy, która otrzymała ERT, przeszła przeszczepienie od zgodnego niespokrewnionego dawcy/niespokrewnionego dawcy (MUD/MMUD) lub od dawcy haploidentycznego. ERT może być kontynuowana przez miesiąc po GT, lub do czasu infuzji, w celu utrzymania niskiego poziomu toksycznych metabolitów, aby ułatwić wszczepienie komórek skorygowanych genetycznie .
Tradycyjnie, HSCT jest leczeniem z wyboru dla SCID z niedoborem ADA, zwykle wykonywanym jak najszybciej po diagnozie, aby zminimalizować czas narażenia na wysoki poziom toksycznych metabolitów i przed nabyciem infekcji. W największym z dotychczasowych badań, w którym analizowano wyniki 106 pacjentów z SCID z niedoborem ADA po HSCT, wcześniejsze HSCT wiązało się z lepszym przeżyciem całkowitym, ale nie osiągnęło to istotności statystycznej, prawdopodobnie z powodu mniejszej liczby pacjentów w starszych grupach. Lepsze wyniki ogólne obserwuje się po HSCT z użyciem dopasowanych dawców rodzinnych i rodzeństwa (MSD/MFD) w porównaniu z MUD i dawcami haploidentycznymi (odpowiednio 86% i 81% w porównaniu z 66% i 43%). Może to być związane z szybszą dostępnością dawców rodzinnych i rodzeństwa, co prawdopodobnie przekłada się na lepszy stan kliniczny pacjentów przystępujących do HSCT. HSCT MSD i MFD są również zwykle wykonywane bez seroterapii, co wpływa korzystnie na szybkość regeneracji limfocytów T i eliminację zakażeń wirusowych u tych chorych. Wyniki leczenia są również znacznie lepsze w przypadku HSCT bez kondycjonowania w porównaniu z kondycjonowaniem mieloablacyjnym, chociaż brak kondycjonowania może również upośledzać proces przeszczepiania, szczególnie w przypadku dawców haploidentycznych. Nieuwarunkowane HSCT z użyciem MSD lub MFD wiąże się z udaną komórkową i humoralną rekonstytucją immunologiczną, chociaż długoterminowe wyniki stanu immunologicznego są nieznane i konieczna jest dalsza obserwacja. Jest to sprzeczne z innymi formami SCID i może być tak, że miejscowe toksyczne efekty niedoboru ADA w szpiku działają jak „auto kondycjonowanie” i pozwalają na wszczepienie komórek macierzystych dawcy przy braku chemioterapii. Pacjenci, którzy przeżyli HSCT, wydają się dobrze radzić sobie z rekonstytucją immunologiczną, niezależnie od rodzaju dawcy. Większość pacjentów osiąga całkowite wyleczenie komórkowe i humoralne, jest w stanie wykonać odpowiedź na szczepionkę i nie wymaga wymiany immunoglobulin. W przeciwieństwie do tego, tylko około 50% pacjentów poddawanych długotrwałej ERT jest w stanie przerwać terapię zastępczą immunoglobulinami.
Mniej niż 25% pacjentów z SCID z niedoborem ADA ma dostępną MSD lub MFD i w takich sytuacjach GT stała się akceptowaną opcją terapeutyczną. Po wstępnym opracowaniu ponad 20 lat temu, GT dla SCID z niedoborem ADA stała się kamieniem milowym w rozwoju medycyny jako pierwszy licencjonowany przez Unię Europejską (UE) wektor retrowirusowy ex vivo komórek macierzystych GT (Strimvelis™). Początkowe metody, przed opracowaniem Strimvelis™, wykorzystywały szpik kostny lub krew pępowinową bez kondycjonowania przygotowawczego, ale skutkowały nieodpowiednią produkcją ADA i pacjenci wymagali ciągłej ERT. Udoskonalenie metod transferu genów i wprowadzenie kondycjonowania nie mieloablacyjnego z niską dawką busulfanu przed infuzją, aby zrobić miejsce dla transfekowanych komórek, zaowocowało skuteczną rekonstytucją immunologiczną i, jak dotąd, brakiem doniesień o genotoksycznej mutagenezie insercyjnej, w przeciwieństwie do innych pierwotnych niedoborów odporności leczonych za pomocą terapii genowej z wykorzystaniem wektorów retrowirusowych. Największe jak dotąd doniesienie Cicalese i wsp. dotyczące 18 pacjentów z ADA-SCID leczonych GT, z medianą obserwacji wynoszącą 6,9 roku, wykazało 100% przeżycie bez transformacji białaczkowych, zmniejszoną częstość infekcji i silną rekonstytucję limfocytów T, a później limfocytów B, chociaż odsetek komórek mieloidalnych poddanych korekcji genowej był znacznie niższy. Zalety GT obejmują brak ryzyka choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz szybsze rozpoczęcie terapii w porównaniu z poszukiwaniem dawcy, gdy MSD lub MFD nie są dostępne. Jednak długoterminowe wyniki leczenia nie są jeszcze znane i konieczne jest dalsze monitorowanie, aby lepiej zrozumieć ryzyko związane z GT w porównaniu z allogenicznym HSCT lub długotrwałą ERT. Chociaż GT z wykorzystaniem wektorów gamma-retrowirusowych wykazywała do tej pory doskonały profil bezpieczeństwa, ostatnio pojawiły się nowe doniesienia dotyczące GT z wykorzystaniem wektorów lentiwirusowych, które wykorzystują potencjał transdukcji zarówno komórek nie dzielących się, jak i dzielących się, co daje obiecujące wyniki zarówno pod względem skuteczności klinicznej, jak i bezpieczeństwa.
Długoterminowe wyniki
Transplantacja przy użyciu MSD lub MFD bez kondycjonowania wcześnie po rozpoznaniu wiąże się z dobrym wynikiem pod względem przeżycia i regeneracji CD3+ w pierwszym roku po HSCT , ale niewiele wiadomo o długoterminowym wyniku i jakości rekonstytucji immunologicznej u pacjentów z SCID z niedoborem ADA. Rozszerzone zastosowanie badań przesiewowych noworodków w kierunku SCID może przyczynić się do poprawy wyników w przyszłości, umożliwiając identyfikację niemowląt z SCID (ze wszystkich przyczyn genetycznych) przed rozwojem infekcji i innych powikłań dzięki wykrywaniu kółek wycinających receptora T-komórkowego (TRECs). TRECs są fragmentami DNA wyciętymi podczas rozwoju receptora komórek T i są dokładnym miernikiem wydajności grasicy. Pacjenci z SCID mają znacznie zmniejszoną liczbę TRECs, które mogą być wykryte przy użyciu suszonej plamki krwi noworodka. Wcześniejsza diagnoza i mniejsze obciążenie powikłaniami pozwala na szybszą interwencję i lepsze wyniki, ponieważ badania wskazują, że rodzeństwo zdiagnozowane na podstawie znanego wywiadu rodzinnego ma znacznie lepsze przeżycie. Pomimo pozytywnych prognoz w zakresie rekonstytucji immunologicznej po HSCT przedstawionych przez Hassana i wsp., okres obserwacji w tym badaniu wynosił maksymalnie 27,6 roku (mediana 6,5 roku) i wymagane są dłuższe dane z obserwacji w celu dalszej oceny trwałości odporności limfocytów T, ponieważ wstępne dane sugerują, że tymopoeza jest ograniczona w nieuwarunkowanych MFD/MSD HSCT, co może prowadzić do ostatecznego wyczerpania repertuaru limfocytów T. Perspektywy GT jako opcji terapeutycznej są również obiecujące, szczególnie dzięki rozwojowi udoskonalonych wektorów i technologii edycji genów, ale konieczna jest dalsza długoterminowa obserwacja. Rozwój ma również miejsce w zakresie poprawy PEG-ADA, z trwającym badaniem klinicznym wykorzystującym rekombinowany enzym źródłowy jako alternatywę dla obecnie stosowanych sekwencji bydlęcych . Chociaż nie przeprowadzono dużych badań prospektywnych badających wyniki wad nieimmunologicznych po ostatecznym leczeniu, retrospektywne małe raporty sugerują, że wady neurologiczne, behawioralne i audiologiczne nie są korygowane. Konieczne są dalsze badania w celu sprawdzenia, czy czynniki takie jak typ dawcy i schemat kondycjonowania lub rodzaj terapii mają wpływ na wyniki w tych obszarach. Potrzebne jest również dalsze zrozumienie patogenezy leżącej u podstaw nieimmunologicznych objawów układowych, aby umożliwić optymalne badanie i postępowanie, jak również aby w pełni rozszyfrować między metabolicznymi skutkami niedoboru ADA a skutkami wywołanymi przez czynniki zakaźne.