Hipotezy badawcze
Pierwszorzędową hipotezą badawczą jest to, że kolonizacja MRSA wśród krytycznie chorych pacjentów zostanie zmniejszona poprzez codzienne mycie 5% TTO płynem do mycia ciała w porównaniu ze standardowym płynem do mycia ciała (Johnsons Baby Softwash). Hipotezy drugorzędne to: że mycie ciała 5% TTO jest bardziej opłacalne niż standardowe mycie ciała (Johnsons Baby Softwash); oraz że nie ma różnicy w czułości i swoistości między testem opartym na PCR do wykrywania kolonizacji MRSA a standardową metodą hodowlaną.
Projekt i założenia
To wieloośrodkowe prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne fazy II/III z otwartą etykietą bada skuteczność 5% TTO do mycia ciała w porównaniu ze standardowym myciem ciała w zapobieganiu kolonizacji MRSA u krytycznie chorych dorosłych. Badanie jest prowadzone na dwóch oddziałach intensywnej terapii w dwóch instytucjach Health and Social Care Trusts (HSCT) w Irlandii Północnej. Regionalny Oddział Intensywnej Opieki Medycznej (RICU) w HSCT w Belfaście jest 17-łóżkowym oddziałem intensywnej opieki medycznej (ICU), na który przyjmowani są pacjenci ogólnomedyczni i chirurgiczni oraz pacjenci zarówno z regionalnych oddziałów specjalistycznych Szpitali Królewskich, jak i z rejonowych szpitali ogólnych, wymagający opieki na poziomie 3. ICU w South Eastern HSCT w Ulster Hospital jest 10-łóżkowym oddziałem intensywnej terapii, który przyjmuje pacjentów medycznych i chirurgicznych wymagających opieki na poziomie 2 i 3.
Uczestnicy i wielkość próby
Wszyscy pacjenci przyjęci na oddziały intensywnej terapii w okresie badania będą kwalifikować się do włączenia do badania, z wyjątkiem pacjentów spełniających następujące kryteria wykluczenia: mniej niż 18 lat; o których wiadomo, że są skolonizowani MRSA w momencie przyjęcia; przy przyjęciu są oceniani jako mało prawdopodobne, aby pozostali na oddziale intensywnej terapii przez co najmniej 48 godzin; zostali zrekrutowani, ale u których przedinterwencyjne testy przesiewowe MRSA okazały się następnie dodatnie (za pomocą standardowej hodowli); odmówili wyrażenia zgody; oraz mają znaną wrażliwość na TTO.
Pierwotną miarą wyniku jest różnica w kolonizacji MRSA między grupami przy wypisie z OIT. Częstość występowania kolonizacji MRSA podczas przyjęcia na oddział intensywnej terapii w badanej populacji wynosi 13% (dane uzyskane z badania wykonalności przeprowadzonego na jednym z oddziałów intensywnej terapii). Próba licząca 1080 uczestników (540 w każdej grupie) będzie miała 80% mocy przy dwuogonowym poziomie istotności 0,05, aby wykryć klinicznie istotną różnicę co najmniej 40% w skuteczności między 5% TTO a standardowym myciem ciała. Ponieważ badanie będzie ograniczone do oddziałów intensywnej terapii, a personel pielęgniarski będzie podawał badane leki, przestrzeganie zaleceń będzie zagwarantowane. Biorąc pod uwagę intensywne monitorowanie na OIT, nie spodziewamy się żadnych strat w obserwacji.
Rekrutacja pacjentów, randomizacja i zgoda
Gdy pacjent zostanie przyjęty, badacz skontaktuje się z centrum randomizacji on-line w Centrum Wsparcia Badań Klinicznych. Badacz wypełni formularz przesiewowy on-line, a to wygeneruje numer przesiewowy wskazujący, czy pacjent jest randomizowany czy wykluczony. Centrum randomizacji przekaże badaczowi przydział do interwencji A lub B. Następnie badacz otrzyma odpowiednią dla pacjenta interwencję, która będzie przechowywana na oddziale intensywnej terapii. Badacz będzie prowadził rejestr wszystkich pacjentów, którzy nie zostali poddani randomizacji, łącznie z powodem braku rekrutacji.
Ponieważ pacjenci są narażeni na ryzyko natychmiastowej ekspozycji na MRSA od momentu przyjęcia na oddział intensywnej terapii, sukces tego badania będzie zależał od jak najszybszej randomizacji pacjentów. Ponadto, ponieważ pacjenci będą w stanie krytycznym, nie będą mieli zdolności do wyrażenia lub wstrzymania świadomej zgody. Opóźnienie w rekrutacji pacjentów oznaczałoby, że znaczna część pacjentów zostałaby wykluczona. Dlatego, ponieważ interwencja jest obarczona niskim ryzykiem, planujemy randomizację pacjentów przy przyjęciu i uzyskanie prospektywnej/retrospektywnej zgody od ich przedstawiciela prawnego tak szybko, jak to możliwe. Ponadto, retrospektywna zgoda zostanie uzyskana od pacjenta, gdy tylko będzie on kompetentny. Takie podejście zostało wcześniej przyjęte w badaniach w środowisku opieki krytycznej. Zgodnie z The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004 oraz w celu zachowania zgodności z Research Governance Framework, procesy uzyskiwania zgody zostaną znormalizowane i wzmocnione poprzez szkolenie przed rozpoczęciem badania. Planowany przepływ pacjentów przez badanie przedstawiono na rycinie 1.
Schemat przepływu zapisów uczestników.
Wycofanie z badania i interwencja
Poszczególni pacjenci pozostaną w badaniu do momentu osiągnięcia jednego z następujących kryteriów zakończenia badania: zgon; dodatni wynik testu przesiewowego MRSA wykonanego przed interwencją; wypis z oddziału; albo pacjent lub przedstawiciel ustawowy odmówi zgody lub zażąda wycofania z badania. Interwencja będzie kontynuowana u uczestniczących w niej pacjentów do momentu osiągnięcia jednego z następujących kryteriów zakończenia interwencji: niekorzystny efekt wynikający z zastosowania któregokolwiek z preparatów; wypis z oddziału; lub kolonizacja MRSA.
Miary wyniku
Pierwszorzędową miarą wyniku jest nowa kolonizacja MRSA podczas epizodu hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii, określona przez wykrycie MRSA za pomocą konwencjonalnych metod hodowlanych w przesiewowych wymazach z nosa i pachwiny lub w próbkach klinicznych przetwarzanych przez laboratorium w trakcie normalnej opieki klinicznej. Ten miernik wyniku jest ważny, ponieważ zakażenie jest zwykle poprzedzone kolonizacją. Definicja kolonizacji jest jasno określona i jednoznaczna oraz ma ustalone implikacje dotyczące zasobów.
Drugorzędowe miary wyników są następujące: oszczędność kosztów na jeden przypadek uniknięcia kolonizacji MRSA; częstość występowania bakteriemii MRSA w każdej grupie; zużycie antybiotyków glikopeptydowych, linezolidu, ryfampicyny i kwasu fusydowego; maksymalny wzrost punktacji w sekwencyjnej ocenie niewydolności narządów (SOFA) podczas epizodu hospitalizacji, w odniesieniu do linii podstawowej przyjęcia; oraz zgodność między wynikami badań przesiewowych MRSA uzyskanymi za pomocą konwencjonalnej kultury i ocenianego testu PCR.
Zatwierdzenie etyczne
Badanie będzie prowadzone zgodnie z zasadami etycznymi, które mają swoje źródło w Deklaracji Helsińskiej. Zostało ono przejrzane i zatwierdzone przez Office for Research Ethics Committees Northern Ireland (nr referencyjny 07/NIR03/71) i uzyskało zgodę Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (nr referencyjny 22761/0008/001-0001).
Interwencja
Interwencja A to standardowy preparat do mycia ciała (Johnsons Baby Softwash). Interwencja B to zastrzeżony preparat do mycia ciała wzbogacony 5% olejkiem z drzewa herbacianego (TTO), ponieważ preparat ten ma udowodnioną skuteczność w osiąganiu dekolonizacji MRSA. Pacjenci będą randomizowani do 5% TTO płynu do mycia ciała (Novabac 5% Skin Wash) lub Johnsons Baby Softwash. Novabac 5% Skin Wash zawiera substancję czynną olejek melaleuca alternifolia w dawce 50 mg/g. Jeśli uczestnicy zostaną przydzieleni do którejś z tych interwencji, pielęgniarka będzie miała do dyspozycji wyłącznie przydzielony preparat przez cały czas pobytu na oddziale intensywnej terapii, w którym są oni włączeni do badania. Na oddziałach intensywnej terapii stosuje się standaryzowany protokół mycia pacjenta. Jednak ilość środków do mycia ciała, które mają być stosowane u poszczególnych pacjentów, może być zmienna, w zależności od kilku czynników, których nie da się łatwo kontrolować, takich jak powierzchnia ciała. Dlatego ilość podawanych płynów będzie zależała od uznania personelu pielęgniarskiego.
Ryzyko dla pacjentów związane z interwencją
Ryzyko dla pacjentów związane z każdą interwencją ocenia się jako małe. Jest to oparte na danych przyswojonych w ostatnim przeglądzie toksyczności TTO, w którym stwierdzono, że miejscowe stosowanie tego środka jest stosunkowo bezpieczne, a działania niepożądane są niewielkie, samoograniczające się i rzadkie. Ponadto, w randomizowanym badaniu kontrolowanym 110 pacjentów, którzy otrzymywali 5% TTO miejscowo przez pięć dni w badaniu dekolonizacji MRSA, żaden z uczestników nie doświadczył działań niepożądanych i nie było konieczne przedwczesne przerwanie leczenia. Wydaje się, że skórne działania niepożądane występują u znacznego odsetka pacjentów tylko wtedy, gdy stosowane są znacznie większe stężenia TTO . Bardzo niskie stężenia (<0,01%) TTO są związane z rozwojem oporności na TTO i antybiotyki u MRSA in vitro. Ponieważ jednak będziemy stosować 5%, które zabija MRSA, nie ułatwia to rozwoju oporności. Niemniej jednak, przez cały czas trwania badania będziemy zbierać dane dotyczące oporności MRSA na antybiotyki. Działania niepożądane będą monitorowane codziennie poprzez włączenie zapisu mycia i zdarzeń niepożądanych do standardowej dokumentacji pielęgniarskiej. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych będą one zgłaszane personelowi medycznemu i odpowiednio leczone. Zostanie wypełniony formularz zdarzeń niepożądanych. Belfast i South Eastern HSCTs są sponsorami tego badania i zapewniają odszkodowanie. Bezpieczeństwo i dobre samopoczucie uczestników są chronione przez wdrożenie standardowych procedur operacyjnych określonych w Research Governance Framework i Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations, 2004.
Metody zbierania danych i oceny: Ocena TTO i weryfikacja PCR
Dane będą zbierane w sposób standaryzowany w obu ośrodkach zgodnie ze Standardowymi Procedurami Operacyjnymi. W obu ośrodkach pacjenci będą mieli pobierane próbki do badań przesiewowych w kierunku nosicielstwa MRSA (przy użyciu konwencjonalnych metod hodowlanych w próbkach z nosa i pachwiny) jako element rutynowej opieki przez pielęgniarkę odpowiedzialną za ich opiekę przy przyjęciu na OIT. Ze względów pragmatycznych, duplikaty próbek do badań metodą PCR będą pobierane tylko na oddziale RICU w HSCT w Belfaście. Wszystkie próbki zostaną pobrane przed rozpoczęciem każdej z interwencji i będą składały się z wymazów z nosa i pachwiny wszystkich pacjentów. Pacjenci, u których wynik badania przesiewowego przy przyjęciu do szpitala będzie pozytywny, zostaną usunięci z badania (patrz kryteria wykluczenia).
Aby ułatwić weryfikację testu PCR w populacji badanej w Belfast HSCT, jego wyniki zostaną porównane z wynikami hodowli. W przypadku braku zgodności pomiędzy wynikami hodowli i PCR, oba wyniki zostaną powtórzone. W przypadkach, gdy hodowla jest trwale dodatnia, a badanie PCR trwale ujemne, zostanie to zapisane jako fałszywie ujemny wynik PCR (przy założeniu prawdziwie dodatniego wyniku hodowli). W przypadkach, gdy wynik hodowli jest trwale ujemny, ale analiza PCR jest trwale dodatnia, zostanie to zapisane jako prawdziwie dodatni wynik PCR (przy założeniu, że wynik hodowli jest fałszywie ujemny). Jeśli którykolwiek z testów nie jest stale dodatni lub ujemny, zostanie to zarejestrowane jako niejednoznaczne.
Zarejestrowana zostanie obecność ustalonych głównych czynników ryzyka dla MRSA, tak aby każdy z nich mógł być analizowany jako zmienna. Są to:
– Całkowita liczba dni stosowania antybiotyków podczas epizodu na oddziale intensywnej terapii.
– Wiek (blokowany w odstępach 10-letnich).
– Liczba chorób współistniejących
– Dni stosowania cewników wewnątrznaczyniowych (liczba urządzeń × liczba dni).
– Długość pobytu na OIT .
– Ciężkość choroby przy przyjęciu na OIT .
Istnieją inne czynniki ryzyka MRSA, takie jak przeniesienie z jednostek klinicznych o wysokiej częstości występowania, wielokrotne wcześniejsze hospitalizacje i pobyt w domu opieki. Jeśli jednak uczestnicy są hodowlanie ujemni w momencie przyjęcia na OIT, to czynniki te nie są istotne i dlatego nie będą rejestrowane.
Opróbki do badań przesiewowych na zakończenie badania zostaną pobrane od wszystkich uczestników w momencie wypisu z OIT lub zgonu, aby zidentyfikować tych pacjentów, u których doszło do nabycia MRSA podczas epizodu hospitalizacji. Zarejestrowane zostaną również dodatkowe informacje dotyczące nabycia MRSA w wyniku wykrycia MRSA w innych próbkach klinicznych pobranych w ramach rutynowej opieki na oddziale intensywnej terapii. Odnotowany zostanie czas pobrania wymazu.
Ilość środków do mycia ciała zostanie określona poprzez policzenie liczby zużytych butelek. Zużycie antybiotyków będzie pobierane z prospektywnie generowanych komputerowych kart pacjentów. Przestrzeganie zaleceń i działania niepożądane będą monitorowane codziennie poprzez włączenie zapisu mycia (w tym czasu mycia) i zdarzeń niepożądanych do standardowej dokumentacji pielęgniarskiej.
Ocena efektywności kosztowej
W analizie efektywności kosztowej ocena zostanie przeprowadzona z perspektywy płatnika (tj. NHS), zgodnie z zaleceniami National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) , dlatego też ocena skupi się na dodatkowych bezpośrednich kosztach opieki zdrowotnej poniesionych w wyniku kolonizacji MRSA. Gromadzenie wszystkich danych dotyczących wykorzystania zasobów będzie odbywało się w sposób ciągły przez cały okres badania. Bezpośrednie wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej specyficzne dla danego pacjenta (takie jak dodatkowe dni na OIT, zużycie antybiotyków, dodatkowe środki ostrożności przy kontakcie, badania laboratoryjne) będą zbierane równolegle z RCT zarówno dla grupy kontrolnej, jak i interwencyjnej, i uzupełnione o standaryzowane dane dotyczące kosztów jednostkowych. Będziemy również rejestrować dane TISS (Therapeutic Intervention Scoring System). TISS jest uznawany i stosowany na całym świecie jako wskaźnik ilości opieki nad danym pacjentem w ustalonym okresie czasu. Punktacja jest zbiorem wybranych działań terapeutycznych spośród wielu działań wykonywanych na oddziałach intensywnej terapii. Nie będą podejmowane próby ilościowego oszacowania kosztów niezwiązanych z opieką zdrowotną, kosztów ponoszonych przez pacjenta i kosztów związanych z narastaniem oporności na antybiotyki, ponieważ jest to poza zakresem obecnej oceny.
Harmonogram ocen
Tabela 1 pokazuje harmonogram ocen, które mają być wykonywane w danych okresach czasu. Dane za poprzednie 24 godziny będą zbierane między 8 rano a 10 rano. Ocena stanu wyjściowego służy dwóm celom – po pierwsze, aby upewnić się, że pacjenci zrekrutowani do badania spełniają kryteria włączenia, a po drugie, aby uzyskać pomiary stanu wyjściowego. Dane specyficzne dla badania zostaną zebrane w formularzu Case Report Form w celu weryfikacji danych źródłowych.
Analizy statystyczne
Hypoteza 1: Ocena TTO
Dla wyników o ciągłym rozkładzie, różnice między grupami będą testowane przy użyciu testów t niezależnych próbek, analizy wariancji (ANOVA) i analizy kowariancji (ANCOVA) z transformacją zmiennych do normalności, jeśli jest to właściwe, lub nieparametrycznych odpowiedników. Testy Chi-kwadrat (lub dokładne testy Fishera) będą stosowane dla zmiennych kategorycznych. Główne czynniki ryzyka dla MRSA będą analizowane jako zmienne zależne. Skuteczność interwencji będzie analizowana w oparciu o zasadę intention to treat. Wartość P ≤ 0,05 będzie uważana za istotną. Planowana jest pojedyncza analiza końcowa na zakończenie badania.
Hipoteza 2: Analiza kosztów-efektywności
Zgodnie z zaleceniami NICE, dane dotyczące wykorzystania zasobów i kosztów jednostkowych zostaną przedstawione oddzielnie, w £Sterlingach (2007); nastąpi dyskontowanie kosztów i wyników na poziomie 3,5% rocznie. Przeprowadzone zostaną analizy statystyczne w celu zbadania różnic w kosztach między grupami oraz bootstrapping w celu uwzględnienia skośnego rozkładu kosztów. Zmienność zdarzeń generujących koszty zostanie zbadana poprzez obliczenie stosunku wariancji do średniej, a zmienność kosztów poprzez obliczenie współczynnika zmienności. Obliczony zostanie inkrementalny współczynnik efektywności kosztowej (ICER), który definiuje się jako zmianę kosztów w stosunku do zmiany efektu: ICER = Δc/Δe. ICER (i 95% elipsy ufności) zostaną przedstawione na płaszczyźnie efektywności kosztowej. Niepewność związana z danymi wykorzystanymi w analizie, założeniami metodologicznymi i potrzebą ekstrapolacji danych lub uogólnienia na inne warunki zostanie uwzględniona w modelowaniu analityki decyzyjnej oraz w analizie wrażliwości zakresu, przeprowadzonej w celu określenia stopnia niepewności oszacowań punktowych.
Hipoteza 3: Weryfikacja badania PCR
Zgoda pomiędzy wynikami badań przesiewowych MRSA uzyskanymi za pomocą badania PCR w porównaniu z konwencjonalną hodowlą w odniesieniu do powyższych definicji prawdziwej i fałszywej pozytywności zostanie oceniona w celu oszacowania czułości, swoistości, pozytywnej i negatywnej wartości predykcyjnej badania PCR w tej populacji.
Zarządzanie danymi i procedury monitorowania
Zespół badawczy przeprowadzi badanie kliniczne zgodnie z Dobrą Praktyką Kliniczną. Zebrane dane będą przepisywane do elektronicznego formularza Case Report Form prowadzonego przez personel Centrum Wsparcia Badań Klinicznych. Wizyty monitorujące w ośrodku będą obejmowały weryfikację danych źródłowych. Przesłane dane zostaną zanonimizowane, zweryfikowane pod kątem kompletności i spójności, a następnie wprowadzone do bazy danych. Dane będą przechowywane w sposób zabezpieczony przed nieuprawnioną manipulacją i przypadkową utratą. Bezpieczeństwo komputerów stacjonarnych będzie utrzymywane za pomocą nazw użytkowników i często aktualizowanych haseł oraz procedur tworzenia kopii zapasowych. Wszystkie istotne dokumenty i zapisy badań będą archiwizowane zgodnie z obowiązującymi wymogami prawnymi, a dostęp do tych archiwów będzie ograniczony do upoważnionego personelu.
Bezpieczeństwo i dobre samopoczucie uczestników badań
Bezpieczeństwo i dobre samopoczucie uczestników są chronione przez wdrożenie standardowych procedur operacyjnych organizacji sponsorujących, określonych w Research Governance Framework i The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004. Badania będą zarządzane za pomocą specjalnego systemu zarządzania badaniami. Warunkowe korzystanie z tego systemu zapewnia zgodność z obowiązkami sponsora i organizacji opiekuńczej/zatrudniającej. System ten wykorzystuje ocenę ryzyka w fazie opracowywania badań i ukierunkowuje uwagę i częstotliwość monitorowania proporcjonalnie do ryzyka związanego z badaniami. Procedury zapewniania jakości będą przestrzegane wraz z mechanizmami zapewniającymi, że wszyscy badacze mogą wykazać, że posiadają kwalifikacje do pełnienia swojej roli dzięki szkoleniu i doświadczeniu. Wczesne zakończenie badań w odpowiedzi na kwestie bezpieczeństwa będzie rozpatrywane przez komitet monitorujący dane. Bieżące zarządzanie zostanie podjęte przez grupę zarządzającą badaniami, składającą się z głównego badacza i personelu pomocniczego. Będą się oni regularnie spotykać w celu omówienia kwestii związanych z badaniami. Monitoring ośrodka będzie prowadzony przez sponsora zgodnie z analizą ryzyka badania.
Bezpieczeństwo badaczy
Uniwersytet, Belfast i South Eastern HSCTs posiadają zasady bezpieczeństwa i higieny pracy obowiązujące wszystkich pracowników. Wszyscy pracownicy będą przestrzegać wszelkich innych przepisów BHP odnoszących się do ich obszaru pracy. Główny badacz zapewni, że cały personel został odpowiednio przeszkolony do wykonywania swoich specyficznych zadań. Ponieważ badanie jest ściśle związane ze standardową praktyką, dodatkowe ryzyko dla badaczy będzie minimalne. Zespół badawczy ukończy szkolenie w zakresie Dobrej Praktyki Klinicznej i zgody przed rozpoczęciem badania.
Komitet Monitorowania Danych (DMC)
Komitet DMC zostanie zwołany przez Centrum Wsparcia Badań Klinicznych i będzie się spotykał co sześć miesięcy. Tymczasowa analiza skuteczności nie jest planowana, chociaż może być wymagana przez DMC w razie potrzeby. DMC będzie funkcjonował przede wszystkim jako organ kontrolny w zakresie bezpieczeństwa, dokonując przeglądu zdarzeń niepożądanych. Wczesne zakończenie badania w odpowiedzi na problemy związane z bezpieczeństwem będzie rozpatrywane przez DMC. Będą oni zgłaszać wszelkie kwestie związane z bezpieczeństwem do głównego badacza. Obowiązkiem głównego badacza będzie poinformowanie sponsora, który podejmie odpowiednie działania w celu wstrzymania badania, jeżeli istnieją obawy dotyczące bezpieczeństwa uczestników.
.