[105] Czy cyklobenzapryna jest przydatna w leczeniu bólu?

Cyklobenzapryna jest trójpierścieniową cząsteczką odkrytą w 1956 roku, która jest strukturalnie spokrewniona z amitryptyliną i imipraminą. Początkowo oceniana jako lek uspokajający, u zwierząt wykazywała właściwości podobne do atropiny.1 W Kanadzie Merck Frosst Research Laboratories przewidziało cyklobenzaprynę jako lek zwiotczający mięśnie szkieletowe o działaniu ośrodkowym.2 Wkrótce okazało się jednak, że mimo działania uspokajającego i antymuskarynowego, cyklobenzapryna nie jest przydatna w leczeniu spastyczności3 ani sztywności w chorobie Parkinsona4.

Health Canada zatwierdziła cyklobenzaprynę do krótkotrwałego stosowania (< 3 tygodnie) jako lek wspomagający odpoczynek i fizykoterapię w łagodzeniu skurczu mięśni związanego z ostrymi, bolesnymi schorzeniami układu mięśniowo-szkieletowego.5 W końcu znalazła ona duży rynek północnoamerykański6, ale nie została dopuszczona do obrotu w większości krajów europejskich. W niniejszym Liście dokonano przeglądu dowodów na korzyści i szkody wynikające ze stosowania cyklobenzapryny w powszechnych wskazaniach bólowych, w porównaniu z placebo.

Użytkowanie w BC

W 2016 roku ponad 118 000 mieszkańców Kolumbii Brytyjskiej zrealizowało co najmniej jedną receptę na cyklobenzaprynę. Ponad 71 000 było użytkownikami po raz pierwszy (w ciągu 365 dni). Blisko 300 000 całkowitych recept zostało wypełnionych, przy średniej dawce 17 mg/dobę i początkowym czasie trwania 15 dni. Refundacje miały średni czas trwania 60 dni, a ponad 8 600 osób przyjmowało ją w sposób ciągły.7 Roczne wydatki na cyklobenzaprynę w BC w 2016 roku wyniosły 3,9 miliona dolarów, z czego PharmaCare zapłaciła 1,5 miliona dolarów. Koszt składnika jednej tabletki 10 mg wynosi 0,40 USD.

Farmakologia i farmakokinetyka

Średni końcowy okres półtrwania eliminacji cyklobenzapryny u zdrowych ochotników wynosi co najmniej 18 godzin (zakres 8-37 godzin)8, ale może wynosić nawet 30 godzin5. Stężenie w osoczu może być zwiększone nawet dwukrotnie u osób w podeszłym wieku lub u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, u których monografia zaleca zmniejszenie dawki.5

Dowody z badań RCT

Zidentyfikowaliśmy 46 kontrolowanych placebo badań RCT dotyczących cyklobenzapryny w skurczu mięśni/bólu szyi lub pleców lub w fibromialgii i byliśmy w stanie pobrać i ocenić dane z 40 badań.9-28 Z wyjątkiem 1 badania o czasie trwania > 18 dni, wszystkie dotyczyły okresów leczenia wynoszących tylko 7-14 dni.9 Oceniliśmy wszystkie badania RCT jako obarczone dużym ryzykiem błędu systematycznego, ze względu na możliwą utratę zaślepienia. W większości badań stosowano subiektywne, niezwalidowane, oceniane przez lekarza oceny bólu i funkcji. Wszystkie badania były finansowane przez producentów cyklobenzapryny. Ze względu na to ryzyko błędu systematycznego nie możemy z całą pewnością oszacować rzeczywistej wielkości jakiegokolwiek wpływu na ból lub funkcjonowanie.

Większość pacjentów nie odnosi korzyści, ale niektórzy doświadczają szybkiej ulgi

Ostry ból (< 30 dni)

Osiem z 46 RCT, które można było odzyskać, obejmowało pacjentów z ostrym skurczem mięśni i bólem szyi i/lub pleców. W oparciu o dostępne dowody, naszym najbardziej optymistycznym szacunkiem korzyści jest liczba potrzebna do leczenia (NNT) wynosząca 4-7 w ciągu 10-14 dni, aby uzyskać ocenioną przez lekarza „umiarkowaną lub znaczną poprawę”.10,13,17,19,21,24 Początek działania cyklobenzapryny występuje w ciągu pierwszych 4 dni terapii, ale wszelkie korzyści w porównaniu z placebo zmniejszają się pod koniec pierwszego tygodnia, co jest zgodne z naturalnym procesem zdrowienia.

Ból nieostry (> 30 dni)

Trzy RCT objęły pacjentów z kurczem mięśni i bólem szyi i/lub pleców, który trwał co najmniej 30 dni.6,9,12 W 20 badaniach (opisanych w jednej publikacji) uczestniczyła mieszana populacja z bólem trwającym od 13 do 350 dni.18 Nasz najbardziej optymistyczny szacunek korzyści to NNT 3-4 w ciągu 14 dni dla uzyskania ocenionej przez lekarza „umiarkowanej lub znacznej poprawy”. Wszystkie 23 RCT w bólu nieostrym leczyły pacjentów tylko przez 2 tygodnie6,9,12,18 ale tylko w jednym RCT odnotowano działanie leku przed zakończeniem badania. W porównaniu z placebo, korzyści ze stosowania cyklobenzapryny obserwowano już po 7 dniach dla obiektywnie mierzonych parametrów (np. skurcz mięśni, ból miejscowy, tkliwość palpacyjna, ograniczenie ruchu) i utrzymywały się one do końca badania po 14 dniach.12

Fibromialgia

W sześciu RCT kontrolowanych placebo badano stosowanie cyklobenzapryny w fibromialgii, stosując różne definicje tego schorzenia.11,14,15,20,22,23 Czas trwania badań wynosił od 4 tygodni do 6 miesięcy, oceniając działanie cyklobenzapryny nie wcześniej niż po tygodniu. W jednym 3-miesięcznym badaniu cyklobenzapryna okazała się poprawiać objawy w większym stopniu niż placebo o 1 tydzień w odniesieniu do kilku wyników, takich jak samoocena snu, bólu oraz czasu trwania bólu i sztywności porannej.11 Nasza najbardziej optymistyczna ocena korzyści ze stosowania cyklobenzapryny to NNT równe 7-8 dla uzyskania umiarkowanej lub znacznej poprawy w ocenie lekarza po 3 miesiącach.

Dose Response

Zidentyfikowano sześć RCT z porównaniem dawek kontrolowanych placebo u pacjentów z bólem.13,16,17,23 W dwóch RCT cyklobenzapryna w dawce 5 mg TID była tak samo skuteczna jak w dawce 10 mg TID, ale mniejsza dawka powodowała mniejszą sedację.13,16 NNT dla znacznego złagodzenia bólu wynosiło około 6-7 do 4. dnia.13 W jednym badaniu krzyżowym z podwójnie ślepą próbą w fibromialgii porównywano cyklobenzaprynę w dawce 10 mg na dobę na noc z dawką 10 mg trzy razy na dobę.23 Większa dawka i częstotliwość powodowały znacznie więcej działań niepożądanych bez dodatkowej analgezji.23 W jednym RCT badano cztery grupy: raz na dobę o przedłużonym uwalnianiu (ER) 15 mg, raz na dobę ER 30 mg, 10 mg trzy razy na dobę lub placebo.17 Odsetek pacjentów zgłaszających „dobre lub doskonałe” odpowiedzi na pytanie o przydatność leku był podobny w grupach otrzymujących 15 mg ER, 30 mg ER i 10 mg trzy razy na dobę.17

Szkody związane z cyklobenzapryną

Odstąpienia od leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były konsekwentnie większe w przypadku stosowania cyklobenzapryny niż placebo. Najczęściej zgłaszanymi szkodami były działania depresyjne na OUN, takie jak senność/zmęczenie i zawroty głowy oraz działania antymuskarynowe, takie jak suchość w ustach. Oszacowaliśmy liczbę potrzebną do wystąpienia szkody (NNH) na 4-5 w ciągu 14 dni, aby wywołać co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, którego można się spodziewać po pierwszej dawce. Jest to prawdopodobnie zaniżona wartość rzeczywistych szkód, ponieważ z badań RCT wykluczono osoby, u których ryzyko wystąpienia działań niepożądanych było wyższe. W rezultacie jest mniej prawdopodobne, że działania antymuskarynowe, takie jak zaburzenia widzenia, nasilenie próchnicy zębów lub choroby dziąseł, zaburzenia opróżniania pęcherza moczowego lub zaparcia, zostały wychwycone w tych krótkoterminowych badaniach. Doświadczenie kliniczne, badania baz danych i inne dowody budzą obawy, że długotrwałe stosowanie leków antymuskarynowych może powodować trwałe uszkodzenia mózgu, takie jak częstsze występowanie demencji.28,29,30

Przerwanie stosowania cyklobenzapryny

Ze względu na długi okres półtrwania w fazie eliminacji, zmniejszanie dawki nie powinno być konieczne po krótkotrwałym stosowaniu.5,8 Nie zidentyfikowaliśmy opisów przypadków skutków odstawienia leku.

Wnioski

• W B.C. cyklobenzapryna jest przepisywana na ostry ból w większych dawkach i na dłuższy czas niż jest to konieczne i często przepisywana jest do niezatwierdzonego długotrwałego stosowania.
• Nie ma przekonujących dowodów na to, że cyklobenzapryna jest środkiem rozluźniającym mięśnie. Wpływ na ból lub ogólne funkcjonowanie jest prawdopodobnie wynikiem uspokojenia.
• Jeśli lek zostanie przepisany, należy najpierw spróbować zastosować dawkę 5 mg na dobranoc. Dowody sugerują miareczkowanie w oparciu o odpowiedź i tolerancję do maksymalnej dawki 15 mg/dobę, nie dłużej niż przez tydzień.

1. Schwartz MM (sędzia główny). Merck & Co., Inc. przeciwko Danbury Pharmacal, Inc., 694 F. Supp. 1 (D. Del. 1988). U.S. District Court for the District of Delaware; 1988 (http://law.justia.com/cases/federal/district-courts/FSupp/694/1/1874712/; dostęp 8 czerwca 2017 r.
2. Udział NN, McFarlane CS. Cyclobenzaprine: novel centrally acting skeletal muscle relaxant. Neuropharmacology 1975;14(9):675-84. PMID: 1178121
3. Ashby P; Burke D; Rao S; Jones RF. Assessment of cyclobenzaprine in the treatment of spasticity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1972;35(5):599-605. PMID: 4563483
4. Campanella G; Roy M; Barbeau A. Drugs affecting movement disorders. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1987; 27:113-136. DOI: 10.1146/annurev.pa.27.040187.000553
5. Sanis Health Inc. Cyklobenzapryna kanadyjska monografia produktu. April 2017; https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00038944.PDF
6. Brown BR Jr, Womble J. Cyclobenzaprine in intractable pain syndromes with muscle spasm. JAMA 1978; 240(11):1151-2. PMID: 355663
7. Dane BC Pharmacare, dzięki uprzejmości Greg Carney, TI Pharmacoepidemiology Working Group i B.C. Ministry of Health (komunikacja osobista).
8. US FDA. Flexeril (cyclobenzaprine HCl) tabletki. NDA 17-821/S-045. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/017821s045lbl.pdf
9. Basmajian JV. Cyclobenzaprine hydrochloride effect of skeletal muscle spasm in the lumbar region and neck: two double-blind controlled clinical and laboratory studies. Arch Phys Med Rehabil 1978;59(2):58-63. PMID: 623512
10. Basmajian JV. Ostry ból pleców i spazm. A controlled multicenter trial of combined analgesic and antispasm agents. Spine 1989;14(4):438-9. PMID: 2524114
11. Bennett RM, Gatter RA, Campbell SM et al. A comparison of cyclobenzaprine and placebo in the management of fibrositis. A double-blind controlled study. Arthritis Rheum 1988;31(12):1535-42. PMID: 3058130
12. Bercel NA. Cyclobenzaprine in the treatment of skeletal muscle spasm in osteoarthritis of the cervical and lumbar spine. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1977;22(4):462-8.
13. Borenstein DG, Korn S. Efficacy of a low-dose regimen of cyclobenzaprine hydrochloride in acute skeletal muscle spasm: results of two placebo-controlled trials. Clin Ther. 2003;25(4):1056-73. PMID: 12809957
14. Carette S, Bell MJ, Reynolds WJ, et al. Comparison of amitriptyline, cyclobenzaprine, and placebo in the treatment of fibromyalgia. Arthritis Rheum 1994;37(1):32-40. PMID:8129762
15. Hamaty D, Valentine JL, Howard R et al. The plasma endorphin, prostaglandin and catecholamine profile of patients with fibrositis treated with cyclobenzaprine and placebo: a 5-month study. J Rheumatol Suppl. 1989;19:164-8. PMID: 2532682
16. Larouche SJ, Block G, Raskin S et al. Controlled trial of cyclobenzaprine for acute musculoskeletal spasm. Clin Pharmacol Ther 1999;65(2):120. DOI: 10.1016/S0009-9236(99)80011-3
17. Malanga GA, Ruoff GE, Weil AJ et al. Cyclobenzaprine ER for muscle spasm associated with low back and neck pain: two randomized, double-blind, placebo-controlled studies of identical design. Curr Med Res Opin 2009;25(5):1179-96. DOI: 10.1185/03007990902851753
18. Nibbelink DW, Strickland SC, McLean LF, Gould AL. Cyclobenzaprine, diazepam, and placebo in the treatment of skeletal muscle spasm of local origin. Clinical Therapeutics 1978;1(6):409-424. EMBASE Accession Number: 1980001398
19. Preston EJ, Miller CB, Herbertson RK. A double-blind, multicenter trial of methocarbamol (Robaxin(TM)) and cyclobenzaprine (Flexeril) in acute musculoskeletal conditions.Todays Ther Trends. 1984;1(4):1-11. Cochrane Central Accession Number: CN-00334201 UPDATE
20. Quimby LG, Gratwick GM, Whitney CD, Block SR. A randomized trial of cyclobenazaprine for the treatment of fibromyalgia. J Rheumatol Suppl. 1989;19:140-3. PMID: 2481741
21. Steingard PM, Schildberg WL, Peterson KD. Multiclinic study of a muscle relaxant for treatment of acute musculoskeletal disorders. Osteopathic Annals 1980;8(10):44-58. EMBASE Accession Number: 1981063283
22. Reynolds WJ, Moldofsky H, Saskin P, Lue FA. The effects of cyclobenzaprine on sleep physiology and symptoms in patients with fibromyalgia. J Rheumatol. 1991;18(3):452-4. PMID: 1856814
23. Santandrea S;Montrone F; Sarzi-Puttini P; Boccassini L et al. A double-blind crossover study of two cyclobenzaprine regimens in primary fibromyalgia syndrome. J Int Med Res 1993;21(2):74-80. DOI: 1177/030006059302100202
24. Baratta RR. A double-blind study of cyclobenzaprine and placebo in the treatment of acute musculoskeletal conditions of the low back. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1982;32(5):646-52. EMBASE Accession Number: 1983086915
25. Aiken DW. Cyclobenzaprine in the treatment of acute skeletal muscle spasm of local origin. In: Clinical Evaluation of Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:30-33.
26. Aiken DW. A comparative study of the effects of cyclobenzaprine, diazepam and placebo in the treatment of acute musculoskeletal of the low back. In: Clinical Evaluation of Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:34-38.
27. Scheiner JJ. Cyclobenzaprine in the treatment of local muscle spasm. In: Clinical Evaluation of Flexeril(™) (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:39-48.
28. Bianchi M. Ocena cyklobenzapryny w skurczu mięśni szkieletowych pochodzenia miejscowego. In: Clinical Evaluation of Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:25-29.
29. Gray SL; Anderson ML; Dublin S et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern Med 2015;175(3):401-7. DOI: 1001/jamainternmed.2014.7663
30. Risacher SL; McDonald BC; Tallman EF et al. Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults. JAMA Neurol 2016;73(6):721-32. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.0580

.