Hypothèses de recherche
L’hypothèse de recherche primaire est que la colonisation par le SARM chez les patients gravement malades sera réduite par un lavage quotidien avec un lavage corporel à l’huile d’arbre à thé à 5% par rapport à un lavage corporel standard (Johnsons Baby Softwash). Les hypothèses secondaires sont que le lavage corporel à 5% de TTO est plus rentable qu’un lavage corporel standard (Johnsons Baby Softwash) ; et qu’il n’y a pas de différence de sensibilité et de spécificité entre un test basé sur la PCR pour la détection de la colonisation par le SARM et la méthode de culture standard.
Conception et contexte
Cet essai clinique multicentrique de phase II/III, prospectif, ouvert, contrôlé et randomisé, teste l’effet du lavage corporel à 5% de TTO par rapport au lavage corporel standard pour la prévention de la colonisation par le SARM chez les adultes gravement malades. L’étude est menée dans deux unités de soins intensifs de deux Health and Social Care Trusts (HSCT) d’Irlande du Nord. L’unité régionale de soins intensifs (RICU) du HSCT de Belfast est une unité de soins intensifs (ICU) de 17 lits qui reçoit des patients de médecine générale et de chirurgie ainsi que des patients provenant des services régionaux spécialisés des hôpitaux royaux et des hôpitaux généraux de district nécessitant des soins de niveau 3. L’ICU du South Eastern HSCT sur le site de l’Ulster Hospital est une unité de soins intensifs de 10 lits qui reçoit des patients de médecine générale et de chirurgie nécessitant des soins de niveau 2 et 3.
Participants et taille de l’échantillon
Tous les patients admis dans les USI pendant la période de l’étude pourront être inclus dans l’étude, à l’exception des patients qui remplissent les critères d’exclusion suivants : moins de 18 ans ; connus pour être colonisés par le SARM au moment de l’admission ; à l’admission, sont jugés comme peu susceptibles de rester dans l’USI pendant au moins 48 heures ; sont recrutés, mais dont les tests de dépistage du SARM avant l’intervention se révèlent par la suite positifs (par culture standard) ; consentement refusé ; et ont une sensibilité connue au TTO.
Le principal critère d’évaluation est la différence de colonisation par le SARM entre les groupes à la sortie de l’USI. L’incidence de la colonisation par le SARM pendant l’admission en USI dans la population étudiée est de 13% (données obtenues à partir de l’étude de faisabilité menée dans l’une des USI). Un échantillon de 1 080 sujets (540 dans chaque groupe) aura une puissance de 80 % à un niveau de signification bilatéral de 0,05 pour détecter une différence cliniquement significative d’au moins 40 % dans l’efficacité entre le TTO à 5 % et le lavage corporel standard. Comme l’étude sera limitée à l’unité de soins intensifs et que le personnel infirmier administrera le traitement de l’étude, l’observance sera garantie. Compte tenu de la surveillance intensive en USI, nous ne prévoyons pas de perte de suivi.
Recrutement des patients, randomisation et consentement
Lorsqu’un patient est admis, l’investigateur contactera le centre de randomisation en ligne du centre de soutien à la recherche clinique . L’investigateur remplira le formulaire de sélection en ligne et cela générera un numéro de sélection indiquant si le patient est randomisé ou exclu. Le centre de randomisation fournira à l’investigateur l’allocation pour recevoir l’intervention A ou B. L’investigateur obtiendra alors l’intervention appropriée pour le patient, qui sera stockée dans l’unité de soins intensifs. Un registre de tous les patients non randomisés, y compris la raison pour laquelle ils n’ont pas été recrutés, sera conservé par l’investigateur.
Comme les patients risquent d’être immédiatement exposés au SARM dès leur admission à l’USI, le succès de cette étude dépendra de la randomisation des patients dès que possible. De plus, comme les patients seront gravement malades, ils n’auront pas la capacité de donner ou de refuser leur consentement éclairé. Un retard dans le recrutement des patients signifierait qu’une proportion significative de patients serait exclue. Par conséquent, comme l’intervention est à faible risque, nous prévoyons de randomiser les patients à l’admission et d’obtenir le consentement prospectif/rétrospectif de leur représentant légal dès que possible. En outre, le consentement rétrospectif sera obtenu du patient dès qu’il sera compétent. Cette approche a déjà été adoptée dans des essais en milieu de soins intensifs. Conformément au règlement de 2004 sur les médicaments à usage humain (essais cliniques) et au cadre de gouvernance de la recherche, les processus de consentement seront normalisés et renforcés par une formation avant le début de l’étude. Le flux prévu des patients à travers l’étude est illustré dans la Figure 1.
Diagramme du flux de recrutement des participants.
Retrait de l’étude et de l’intervention
Les patients individuels resteront dans l’étude jusqu’à ce que l’un des critères de fin d’étude suivants soit atteint : décès ; le test de dépistage du SARM avant l’intervention se révèle par la suite positif ; sortie de l’unité ; ou le patient ou le représentant légal refuse le consentement ou demande le retrait de l’étude. L’intervention sera poursuivie chez les patients participants jusqu’à ce que l’un des critères de fin d’intervention suivants soit atteint : effet indésirable découlant de l’une ou l’autre des préparations ; sortie de l’unité ; ou colonisation par le SARM.
Mesures de résultats
La mesure de résultats primaire est la nouvelle colonisation par le SARM pendant l’épisode d’hospitalisation dans l’unité de soins intensifs, telle que définie par la détection du SARM par les méthodes de culture conventionnelles dans les écouvillons de dépistage du nez et de l’aine, ou dans les spécimens cliniques traités par le laboratoire dans le cadre des soins cliniques normaux. Ce critère d’évaluation est important car l’infection est généralement précédée d’une colonisation. La définition de la colonisation est clairement définie et sans ambiguïté et elle a des implications établies sur les ressources.
Les mesures de résultats secondaires sont les suivantes : économies de coûts par cas de colonisation par le SARM évité ; incidence de la bactériémie par le SARM dans chaque groupe ; consommation d’antibiotiques glycopeptides, de linézolide, de rifampicine et d’acide fusidique ; augmentation maximale des scores d’évaluation séquentielle de la défaillance des organes (SOFA) pendant l’épisode d’hospitalisation, par rapport à la base d’admission ; et concordance entre les résultats de dépistage du SARM obtenus par culture conventionnelle et le test PCR en cours d’évaluation.
Approbation éthique
L’étude sera menée conformément aux principes éthiques qui trouvent leur origine dans la Déclaration d’Helsinki. Elle a été examinée et approuvée par le Bureau des comités d’éthique de la recherche d’Irlande du Nord (référence 07/NIR03/71) et a reçu l’approbation de l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (référence 22761/0008/001-0001).
L’intervention
L’intervention A est une préparation de soin standard pour le corps (Johnsons Baby Softwash). L’intervention B est une préparation de lavage corporel enrichie d’huile d’arbre à thé (TTO) à 5 %, car cette formulation a prouvé son efficacité dans la décolonisation du SARM . Les patients seront répartis au hasard entre le gel douche à 5% d’huile d’arbre à thé (Novabac 5% Skin Wash) et le Johnsons Baby Softwash. Le Novabac 5% Skin Wash contient l’ingrédient actif melaleuca alternifolia oil 50 mg/g. Lorsque les participants sont affectés à l’une ou l’autre des interventions, l’infirmière ne disposera que de la préparation attribuée pendant toute la durée de leur séjour dans l’unité de soins intensifs. Un protocole de lavage standardisé est suivi pour l’hygiène des patients dans les unités de soins intensifs. Cependant, la quantité de produit de lavage corporel à appliquer à chaque patient est susceptible de varier, en fonction de plusieurs facteurs difficilement contrôlables, comme la surface corporelle. La quantité administrée sera donc attribuée à la discrétion du personnel infirmier.
Risques pour les patients de l’intervention
Le risque pour les patients associé à chaque intervention est estimé faible. Ceci est basé sur les données assimilées dans une revue récente de la toxicité du TTO qui conclut que l’utilisation topique de cet agent est relativement sûre et que les effets indésirables sont mineurs, autolimités et peu fréquents . En outre, dans un essai contrôlé randomisé portant sur 110 patients ayant reçu du TTO topique à 5 % pendant cinq jours dans le cadre d’une étude sur la décolonisation par le SARM, aucun participant n’a présenté d’effets indésirables et aucun arrêt prématuré n’a été nécessaire . Les effets indésirables cutanés ne semblent se produire chez une proportion significative de patients que si des concentrations beaucoup plus élevées de TTO sont utilisées. De très faibles concentrations (<0,01%) de TTO sont associées au développement de la résistance au TTO et aux antibiotiques chez le SARM in vitro. Cependant, comme nous utiliserons 5 % qui tue le SARM, cela ne facilite pas le développement de la résistance. Néanmoins, nous recueillerons des données sur la résistance du SARM aux antibiotiques tout au long de l’étude. Les effets indésirables seront surveillés quotidiennement en intégrant un registre des lavages et des événements indésirables dans les dossiers infirmiers standard. Si des événements indésirables se produisent, ils seront signalés au personnel médical et traités de manière appropriée. Un formulaire d’événements indésirables sera rempli. Les HSCT de Belfast et du Sud-Est parrainent cette étude et en assurent l’indemnisation. La sécurité et le bien-être des participants sont protégés par la mise en œuvre de procédures opérationnelles standard telles que définies dans le cadre de gouvernance de la recherche et les règlements sur les médicaments à usage humain (essais cliniques), 2004.
Méthodes de collecte des données et évaluations : Évaluation du TTO et vérification de la PCR
Les données seront collectées de manière standardisée sur les deux sites conformément aux procédures opérationnelles standard. Dans les deux sites, les patients auront des échantillons de dépistage pour le portage de SARM (en utilisant des méthodes de culture conventionnelles sur des échantillons nasaux et de l’aine) effectués comme une composante des soins de routine par l’infirmière responsable de leurs soins lors de l’admission à l’USI. Pour des raisons pragmatiques, les échantillons en double pour le traitement par le test PCR ne seront prélevés que dans l’USIC du HSCT de Belfast. Tous les échantillons seront obtenus avant le début de l’une ou l’autre des interventions et consisteront en des écouvillons du nez et de l’aine de tous les patients. Les patients dont le dépistage à l’admission est positif par l’une ou l’autre méthode seront retirés de l’étude (voir les critères d’exclusion).
Pour faciliter la vérification du test PCR dans la population de l’étude HSCT de Belfast, ses résultats seront comparés à ceux de la culture. En cas de désaccord entre les résultats de la culture et de la PCR, les deux seront répétés. Dans les cas où la culture est toujours positive mais le test PCR toujours négatif, ceci sera enregistré comme un résultat PCR faux-négatif (en supposant un résultat de culture vrai-positif). Si le résultat de la culture est constamment négatif mais que le test PCR est constamment positif, le résultat sera enregistré comme un résultat PCR positif (en supposant un résultat de culture faussement négatif). Si l’un ou l’autre des tests n’est pas constamment positif ou négatif, il sera enregistré comme équivoque.
La présence de facteurs de risque majeurs établis pour le SARM sera enregistrée, afin que chacun puisse être analysé comme une covariable. Il s’agit de :
– Nombre total de jours d’antibiotiques pendant l’épisode de soins intensifs .
– Âge (bloqué par intervalles de 10 ans).
– Nombre de comorbidités
– Jours de cathéter intravasculaire (nombre de dispositifs × nombre de jours) .
– Durée du séjour en unité de soins intensifs .
– Gravité de la maladie lors de l’admission en unité de soins intensifs .
Plusieurs autres facteurs de risque de SARM existent, tels que le transfert depuis des unités cliniques à forte prévalence, les hospitalisations antérieures multiples et la résidence dans une maison de retraite. Cependant, si les participants ont une culture négative au moment de l’admission dans l’USI, ces facteurs ne sont pas significatifs et ne seront donc pas enregistrés.
Des échantillons de dépistage de fin d’étude seront obtenus de tous les participants à la sortie de l’USI ou au décès afin d’identifier les patients chez qui l’acquisition de SARM a eu lieu pendant l’épisode d’hospitalisation. Des informations supplémentaires concernant l’acquisition de SARM suite à la détection de SARM dans d’autres spécimens cliniques prélevés dans le cadre des soins de routine dans l’unité de soins intensifs seront également enregistrées. L’heure de la collecte des écouvillons sera enregistrée.
La quantité de gel douche corporelle sera déterminée en comptant le nombre de bouteilles utilisées. La consommation d’antibiotiques sera extraite des dossiers informatisés des patients générés prospectivement. L’observance et les effets indésirables seront surveillés quotidiennement en incorporant un registre des lavages (y compris l’heure des lavages) et des événements indésirables dans les dossiers infirmiers standard.
Évaluation du rapport coût-efficacité
Dans l’analyse coût-efficacité, l’évaluation sera effectuée du point de vue du payeur (c’est-à-dire le NHS), comme le préconise le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) , donc l’évaluation se concentrera sur les coûts de soins de santé directs supplémentaires encourus en raison de la colonisation par le SARM. La collecte de toutes les données relatives à l’utilisation des ressources se fera de manière continue pendant toute la durée de l’étude. L’utilisation des ressources directes de soins de santé spécifiques au patient (telles que les jours supplémentaires de soins intensifs, la consommation d’antibiotiques, les précautions supplémentaires pour les contacts, les tests de laboratoire) sera collectée parallèlement à l’ECR pour les groupes de contrôle et d’intervention, et complétée par des données de coûts unitaires standardisées. Nous enregistrerons également les données TISS (Therapeutic Intervention Scoring System). Le TISS est reconnu et utilisé dans le monde entier comme un indicateur de la quantité de soins investis pour un patient particulier sur une période de temps convenue. Le score est un ensemble d’activités thérapeutiques sélectionnées parmi les nombreuses activités réalisées dans les unités de soins intensifs. Aucune tentative ne sera faite pour quantifier les coûts non liés aux soins, les coûts encourus par le patient et les coûts associés à l’augmentation de la résistance aux antibiotiques, car cela dépasse le cadre de la présente évaluation.
Calendrier des évaluations
Le tableau 1 démontre le calendrier des évaluations à effectuer à des périodes données. Les données des 24 heures précédentes seront collectées entre 8 heures et 10 heures du matin. L’évaluation de base a deux objectifs – d’abord s’assurer que les patients recrutés pour l’essai répondent aux critères d’inclusion, et ensuite obtenir les mesures de base. Les données spécifiques à l’essai seront recueillies dans un formulaire de rapport de cas pour la vérification des données sources.
Analyses statistiques
Hypothèse 1 : Évaluation du TTO
Pour les résultats distribués de manière continue, les différences entre les groupes seront testées à l’aide de tests t d’échantillons indépendants, d’analyses de variance (ANOVA) et d’analyses de covariance (ANCOVA) avec transformations des variables à la normalité si nécessaire, ou des équivalents non paramétriques. Les tests du chi carré (ou les tests exacts de Fisher) seront utilisés pour les variables catégorielles. Les principaux facteurs de risque de SARM seront analysés en tant que covariables. L’efficacité de l’intervention sera analysée sur la base de l’intention de traiter. Une valeur P de ≤ 0,05 sera considérée comme significative. Une seule analyse finale est prévue à la fin de l’essai.
Hypothèse 2 : Analyse coût-efficacité
Conformément aux recommandations du NICE, les données sur l’utilisation des ressources et les coûts unitaires seront présentées séparément, en £Sterling (2007) ; une actualisation des coûts et des résultats à 3,5% par an sera effectuée. Des analyses statistiques seront effectuées pour examiner les différences de coûts entre les groupes et un bootstrapping sera réalisé pour tenir compte de la distribution asymétrique des coûts. La variabilité des événements générateurs de coûts sera examinée en calculant le rapport variance/moyenne, et la variabilité des coûts sera examinée en calculant le coefficient de variation. Un rapport coût-efficacité différentiel (ICER) sera calculé, qui est défini comme la variation des coûts par rapport à la variation de l’effet : ICER = Δc/Δe. L’ICER (et les ellipses de confiance à 95%) sera présenté sur le plan coût-efficacité. L’incertitude liée aux données utilisées dans l’analyse, aux hypothèses méthodologiques et à la nécessité d’extrapoler les données ou de les généraliser à d’autres contextes sera traitée par une modélisation analytique de la décision et une analyse de sensibilité de la gamme réalisée pour déterminer l’étendue de l’incertitude dans les estimations ponctuelles.
Hypothèse 3 : Vérification du test PCR
La concordance entre les résultats de dépistage du SARM obtenus par le test PCR par rapport à la culture conventionnelle en référence aux définitions de vraie et fausse positivité ci-dessus sera évaluée, afin d’estimer la sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positives et négatives du test PCR dans cette population.
Management des données et procédures de surveillance
L’équipe de l’étude entreprendra l’essai clinique conformément aux bonnes pratiques cliniques. Les données recueillies seront transcrites sur un formulaire électronique de rapport de cas maintenu par le personnel du centre de soutien à la recherche clinique. Les visites de surveillance du site impliqueront la vérification des données à la source. Les données soumises seront rendues anonymes, examinées pour vérifier leur exhaustivité et leur cohérence, puis saisies dans une base de données. Les données seront stockées en toute sécurité pour éviter toute manipulation non autorisée et toute perte accidentelle. La sécurité des ordinateurs sera assurée par des noms d’utilisateurs, des mots de passe fréquemment mis à jour et des procédures de sauvegarde. Tous les documents essentiels et les dossiers de l’essai seront archivés conformément aux exigences réglementaires applicables et l’accès à ces archives sera limité au personnel autorisé.
Sécurité et bien-être des participants à l’étude
La sécurité et le bien-être des participants sont protégés par la mise en œuvre des procédures opérationnelles standard des organisations commanditaires telles que définies dans le cadre de gouvernance de la recherche et dans The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004. La recherche sera gérée par un système de gestion de la recherche dédié. L’utilisation conditionnelle de ce système garantit le respect des responsabilités du promoteur et de l’organisme de soins ou d’emploi. Le système utilise un exercice d’évaluation des risques dans sa phase de développement de l’étude et oriente l’orientation et la fréquence de la surveillance en fonction du risque de l’étude. Des procédures d’assurance qualité seront suivies, ainsi que des mécanismes visant à garantir que tous les investigateurs peuvent démontrer qu’ils sont qualifiés par leur formation et leur expérience pour remplir leur rôle. L’interruption précoce de l’étude en réponse à des problèmes de sécurité sera traitée par le comité de contrôle des données. La gestion quotidienne sera assurée par un groupe de gestion des essais composé de l’investigateur principal et du personnel de soutien. Ils se réuniront régulièrement pour discuter des problèmes de l’étude. La surveillance du site sera dirigée par le sponsor en fonction de l’analyse des risques de l’étude.
Sécurité des investigateurs
L’Université, les HSCT de Belfast et du Sud-Est ont des politiques de santé et de sécurité applicables à tous les employés. Tout le personnel adhérera à toute autre réglementation en matière de santé et de sécurité relative à son domaine de travail. L’investigateur principal s’assurera que tout le personnel a été formé de manière appropriée pour entreprendre ses tâches spécifiques. Comme l’étude correspond étroitement à la pratique standard, les risques supplémentaires pour les investigateurs seront minimes. L’équipe de l’étude suivra une formation aux bonnes pratiques cliniques et au consentement avant le début de l’étude.
Comité de surveillance des données (DMC)
Un DMC sera convoqué par le centre de soutien à la recherche clinique et se réunira tous les six mois. Une analyse intermédiaire de l’efficacité n’est pas prévue, bien qu’elle puisse être demandée par le DMC si nécessaire. Le DMC servira principalement à vérifier la sécurité, en examinant les événements indésirables. L’interruption précoce de l’étude en réponse à des problèmes de sécurité sera traitée par le DMC. Il signalera toute question relative à la sécurité à l’investigateur en chef. Il incombera à l’investigateur principal d’informer le promoteur qui prendra les mesures appropriées pour arrêter l’essai en cas de préoccupations concernant la sécurité des participants.