Tous les carbapénèmes sont-ils les mêmes ?

Numéro : Novembre 2008

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La préoccupation croissante pour les organismes multirésistants a été abordée dans les colonnes précédentes de Pharmacology Consult. Un examen du tout dernier carbapénème, le doripénème, a été abordé en juillet 2008.

Certains praticiens pensent qu’un carbapénème est un carbapénème est un carbapénème. Quatre carbapénèmes existent sur le marché américain mais sont-ils tous identiques ? D’un point de vue clinique et pharmacologique, chaque médicament a sa propre niche, ce qui rend le choix d’un carbapénème particulier délicat en pratique clinique.

L’imipénème/cilastatine (Primaxin, Merck), le méropénème (Merrem, AstraZeneca), l’ertapénème (Invanz, Merck) et le doripénème (Doribax, Ortho-McNeil) sont les quatre antibiotiques bêta-lactames de la classe des carbapénèmes. L’imipénem/cilastatine a été approuvé en 1987, suivi du méropénem en 1996, de l’ertapénem en 2001 et, plus récemment, du doripénem en 2007. Ces agents sont connus pour leur spectre d’activité extrêmement large, incluant une couverture gram positive, gram négative et anaérobie.

Les carbapénèmes ont été utilisés en clinique pour traiter de nombreuses infections. En pratique clinique, ce sont les agents à privilégier lorsque les organismes multirésistants sont une préoccupation ou qu’une infection est considérée comme polymicrobienne. Mais qu’est-ce qui distingue chaque agent : les propriétés pharmacocinétiques (PK)/pharmacodynamiques PD), leurs spectres de couverture, les indications, les mécanismes de résistance ou les effets indésirables ?

Mécanisme d’action

Les carbapénèmes présentent une activité bactériocide en se liant aux protéines de liaison à la pénicilline (PBP), empêchant ainsi la liaison des brins de peptidoglycane et la poursuite de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne. L’imipénem/cilastatine est susceptible d’être dégradé par l’enzyme déhydropeptidase-1 (DHP-1) et doit donc être administré conjointement avec la cilastatine, un inhibiteur de la DHP-1. Les carbapénèmes ultérieurs sont plus stables à la DHP-1 et ne nécessitent pas d’inhibiteur de la DHP-1. Le méropénem et le doripénem sont considérés comme les agents in vitro les plus puissants contre les organismes gram négatifs. Le méropénem a une niche dans son spectre de couverture. Il couvre Burkholderia cepacia. Cette activité in vitro accrue est due aux capacités de liaison de chaque agent.

En général, les carbapénèmes ont la plus grande activité bactériocide lorsqu’ils se lient aux PBP 1a, 1b et 2. Le méropénème et l’ertapénème, par exemple, ont la plus grande affinité avec les PBP2, suivis des PBP 1a et 1b. Mais ces deux agents ont une affinité unique pour la PBP3. Le PBP3 est spécifique à l’espèce Pseudomonas aeruginosa. Les céphalosporines de troisième génération agissent sur le PBP3. Le doripénème a montré une forte affinité pour le PBP3 ainsi que pour le PBP 2 (présent chez S. aureus) et le PBP 4 (présent chez E. coli). L’imipénème/cilastatine se lie préférentiellement à PBP2, suivi de 1a et 1b, et a la plus faible affinité pour PBP3. La niche dans les mécanismes d’action est observée in vitro mais le véritable impact in vivo est difficile à interpréter.

Mécanisme de résistance

La stabilité des carbapénèmes contre les pathogènes gram-négatifs, qui sont résistants aux autres bêta-lactames, provient de la protection contre les bêta-lactamases AmpC et les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE). Ces enzymes peuvent être produites par une variété d’organismes à Gram négatif (c’est-à-dire E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. et Serratia marcescens). Jones RN et Fritsche TR et al. ont étudié l’activité in vitro de l’imipénème, du méropénème et du doripénème contre les BLSE.

En comparant des souches d’E coli ou de Klebsiella de type sauvage et productrices de BLSE, ils n’ont trouvé aucune augmentation ou un doublement par dilution de la CMI90. La CMI90 de l’ertapénème a augmenté de deux à trois dilutions doubles pour les isolats producteurs de BLSE et de quatre dilutions doubles pour les isolats de bêta-lactamase AmpC. Selon les points d’arrêt du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), l’ertapénème a conservé sa sensibilité à ces organismes. Ge Y et al. ont mené une étude similaire en observant des souches d’Enterobacter spp. et de Serratia marcescens productrices d’AmpC bêta-lactamase. Des résultats similaires à ceux de l’étude précédente ont été trouvés pour l’imipénème/cilastatine, le méropénème et le doripénème. Ces données in vitro suggèrent que l’ertapénème est moins stable que les autres carbapénèmes vis-à-vis des enzymes bêta-lactamases et qu’il pourrait conférer une résistance plus rapidement in vivo.

P. aeruginosa est devenue résistante à de nombreux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines. Elle reste assez sensible aux carbapénèmes, à l’exception de l’ertapénème. L’ertapénème est dépourvu d’activité pseudomoniale et constitue une niche de cet agent. P. aeruginosa est associé à une augmentation des CMI de l’imipénème, du méropénème et du doripénème mais a besoin d’une bêta-lactamase AmpC pour devenir résistant. Les mécanismes de l’augmentation des CMI sont associés à la perte de la porine Opr D, combinée à l’activité de la bêta-lactamase chromosomique (Amp C) ; en outre, on considère que la surexpression de pompes d’efflux multidrogues confère la résistance au méropénème et au doripénème. On pense que le méropénème et le doripénème conservent une activité antipseudomonale plus importante que l’imipénème/cilastatine en raison des multiples mécanismes de résistance nécessaires pour provoquer la résistance de P. aeruginosa. Un autre élément à prendre en considération est celui des enzymes appelées carbapénémases. Ces enzymes hydrolysent toutes les pénicillines et les céphalosporines, mais peuvent également entraîner une hydrolyse rapide des carbapénèmes.

Bien que le spectre d’activité des carbapénèmes soit large, certains organismes à Gram positif présentent une résistance intrinsèque. Le S. aureus résistant à la méthicilline (SARM) et l’Enterococcus faecium présentent une résistance intrinsèque aux carbapénèmes. Tous les carbapénèmes ont une faible affinité de liaison avec le PBP 2a (présent chez le SARM) et le PBP 5 (présent chez E. faecium). L’imipénem/cilastatine et le doripénem ont une activité plus puissante contre les bactéries aérobies à Gram positif. L’imipénem/cilastatine présente également des CMI plus faibles pour E. faecalis par rapport aux autres carbapénèmes.

Dans la pratique clinique, il est pertinent de considérer les mécanismes d’action in vitro et le mécanisme de résistance de chaque agent. Si l’on traite un P. aeurginosa, qui a démontré une certaine résistance à d’autres antibiotiques bêta-lactamines, il est essentiel de surveiller les isolats pour les rampes de CMI et d’être conscient que certains isolats peuvent développer une résistance aux carbapénèmes. Les agents pathogènes tels que Stenotrophomonas maltophilia et Aeromonas spp. peuvent également produire des souches résistantes aux carbapénèmes (c’est-à-dire en raison de la production de métallo-bêta-lactamases). Lors du traitement des infections polymicrobiennes, il est essentiel de ne pas oublier la résistance intrinsèque du SARM et d’E. faecium aux carbapénèmes et de choisir d’autres antibiotiques à Gram positif de première intention pour ces organismes.

Agents parentéraux

Chacun des carbapénèmes est formulé comme agent parentéral. L’imipénem/cilastatine et le méropénème sont administrés sous forme d’une dose de 500 mg ou de 1 gm par voie IV toutes les six à huit heures et obtiennent chacun une Cmax (mg/L) et une ASC (mg- h/L) assez similaires. L’ertapénème est unique en ce qu’il est administré une fois par jour sous forme de dose de 1 gm. L’ertapénème atteint la Cmax (mg/l) la plus élevée des carbapénèmes, soit 154,9 mg/l. Le doripénème est approuvé pour une dose de 500 mg IV toutes les six à huit heures et atteint des paramètres pharmacocinétiques similaires à ceux de l’imipénème/cilastatine et du méropénème.

La liaison aux protéines explique les différences pharmacocinétiques majeures entre chaque médicament. L’ertapénème est largement lié aux protéines à 92% à 95%, suivi par l’imipénème/cilastatine à 20%, le doripénème 8,1% et le méropénème 2% lié aux protéines plasmatiques (PPB).

Ceci constitue à nouveau une niche pour l’ertapénème et le rend favorable à une posologie uniquotidienne. Chacun de ces agents est largement éliminé par voie rénale. Des ajustements de dose sont nécessaires en cas d’insuffisance rénale.

Effets indésirables

Les carbapénèmes ont des profils d’effets indésirables globalement sûrs. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une irritation locale au point d’injection, une diarrhée, une éruption cutanée, des nausées, des vomissements et un prurit.

Une controverse clinique existe autour de l’effet indésirable noté des convulsions dans la classe. Dans une surveillance post-commercialisation, l’incidence des crises d’imipénem/cilastatine était de 1,5 % à 2 %. Les patients qui ont développé cet effet indésirable avaient une fonction rénale altérée, une maladie ou une infection connue du SNC, des antécédents de crises ou d’accidents vasculaires cérébraux, ainsi qu’une administration de 1 gm IV toutes les six heures. Cet effet indésirable a depuis été réévalué et une stratégie posologique complexe a été incluse dans la notice de l’imipénem/cilastatine.

Les cliniciens doivent évaluer le type ou la gravité de l’infection des patients, et déterminer si l’organisme est totalement ou modérément sensible pour déterminer la dose quotidienne totale des patients. L’étape suivante consiste à évaluer le poids corporel des patients et la clairance de la créatinine pour déterminer la dose et la fréquence d’administration appropriées. L’ajustement rénal du méropénème, de l’ertapénème et du doripénème est simple. L’incidence des convulsions rapportée est répertoriée comme étant inférieure à 1% pour chaque carbapénème.

Les carbapénèmes sont-ils tous identiques ? De toute évidence, chaque agent a ses propres caractéristiques distinctes. La classe des carbapénèmes offre le plus large spectre de couverture de tous les anti-infectieux commercialisés. Ces agents sont bactériocides et présentent une stabilité contre diverses bêta-lactamases, notamment les AmpC et les EBSL.

Ces caractéristiques étendues in vitro et in vivo conduisent à l’utilisation de ces agents comme médicament de référence pour les patients modérément à sévèrement malades ou lorsqu’une infection polymicrobienne est suspectée. La connaissance de la niche de chaque agent permet aux cliniciens de choisir le meilleur agent pour répondre aux besoins de leurs patients. Il est important pour les cliniciens de comprendre la capacité des agents à traiter les maladies infectieuses, mais il est également essentiel de ne pas oublier de conserver ces agents. Des recherches minimales sont menées sur les agents gram négatifs ; par conséquent, réserver cette classe pour l’utilité connue sera crucial pour traiter les organismes multirésistants actuellement et dans le futur.

Pour plus d’informations :

• Kimberly Boeser, PharmD, est la pharmacologue clinique des maladies infectieuses au centre médical de l’Université du Minnesota, Fairview à Minneapolis, où elle coordonne le programme de gérance antimicrobienne.
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Activité comparative du doripénème et de trois autres carbapénèmes testés contre des bacilles gram négatifs présentant divers mécanismes de résistance aux bêta-lactamases. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. Activité antimicrobienne in vitro du doripénème, un nouveau carbapénème. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Médicaments. 2007;67(7):1027-1052.

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