Dans les études cliniques, une perte de poids d’environ 5-10% peut entraîner une réduction du risque de DT2 et de maladies cardiovasculaires. Les médicaments anti-obésité augmentent la probabilité d’obtenir une perte de poids cliniquement significative (≥ 5 %) lorsqu’ils sont utilisés en complément d’une intervention sur le mode de vie. Une intervention pharmacologique en complément d’un régime alimentaire et d’exercices physiques est indiquée pour les personnes ayant un IMC ≥ 30 ou ≥ 27 kg/m2 avec au moins une comorbidité liée à l’obésité.
Les traitements disponibles, actuellement approuvés par la FDA, l’EMA et au Brésil, et les résultats des essais cliniques sont décrits ci-dessous et résumés dans le tableau 1.
Orlistat
L’Orlistat, ou tétrahydrolipstatine, est un inhibiteur sélectif de la lipase pancréatique et gastrique, approuvé comme médicament anti-obésité . Il est prescrit par voie orale à des doses thérapeutiques de 120 mg trois fois par jour (tid) au cours des repas, administrés avec un régime alimentaire équilibré. Son activité est dose-dépendante avec une inhibition d’environ 30% de l’absorption des graisses alimentaires et la principale voie d’élimination est l’excrétion fécale. L’orlistat est approuvé aux États-Unis, en Europe et dans d’autres pays, comme le Brésil.
Les données des essais cliniques publiés avec l’orlistat pour le traitement de l’obésité comprennent une étude randomisée de 4 ans, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez 3305 personnes suédoises souffrant d’obésité (étude XENDOS) où l’orlistat a réduit le poids de 2,7 kg en moyenne. Dans une autre étude, une étude prospective de 24 semaines, randomisée, en simple aveugle entre l’orlistat (120 mg trois fois par jour) et un placebo chez 80 adultes souffrant d’obésité, l’orlistat a montré une réduction du poids (4,65 kg contre 2,5 kg dans le placebo), de l’IMC (1,91 kg/m2 contre 0,64 kg/m2), du tour de taille (4,84 cm contre 2,00 cm), du cholestérol et du taux de LDL, par rapport au placebo. De plus, dans une méta-analyse de 11 essais contrôlés par placebo d’une durée de 1 an chez 6021 personnes souffrant de surpoids ou d’obésité, l’orlistat a permis de réduire le poids de 2,9 % et le nombre de patients ayant obtenu une perte de poids de 5 % et 10 % était 21 % et 12 % plus élevé avec l’orlistat qu’avec le placebo. Dans cette méta-analyse, l’orlistat a également réduit la pression artérielle, le cholestérol LDL et la glycémie à jeun chez les patients diabétiques . L’efficacité de l’orlistat a été démontrée dans divers groupes de personnes souffrant d’obésité, y compris les adolescents, les adultes atteints du syndrome métabolique, les pré-diabétiques, les diabétiques de type 2 .
Les principaux effets indésirables avec l’orlistat rapportés dans toutes les études sont gastro-intestinaux. Des selles molles, des selles huileuses/taches, des douleurs abdominales et des urgences fécales ont été observées chez 15 à 30 % des patients traités par orlistat et 2 à 7 % des patients sous placebo . L’orlistat n’a pas eu d’impact négatif sur l’Hb, le nombre total de leucocytes (TLC), la créatinine sérique, le SGPT et le SGOT. L’orlistat s’est avéré être un médicament anti-obésité bien toléré, à utiliser en complément des changements de régime alimentaire et de mode de vie (tableau 1).
Liraglutide
Liraglutide est un agoniste des récepteurs analogues du glucagon like peptide-1 (GLP-1) humain à longue durée d’action, approuvé pour la gestion chronique du poids chez les patients ayant un IMC ≥ 27 kg/m2 et une comorbidité liée au poids . Il a été démontré que le liraglutide stimule directement les neurones à pro-opiomélanocortine (POMC) et inhibe les neurones à neuropeptide-Y et à peptide lié à l’agouti du noyau arqué, entraînant une suppression de l’appétit. Ces actions peuvent également s’accompagner d’effets sur d’autres zones du cerveau, comme le système mésolimbique, ce qui entraîne une diminution des signaux de récompense induits par la nourriture. Le liraglutide modifie l’activité cérébrale liée aux signaux alimentaires hautement désirables .
Le liraglutide est administré par voie sous-cutanée sous forme de solution isotonique avec un pic d’absorption à 11 h après injection et une biodisponibilité absolue de 55 %. La perte de poids avec le liraglutide est dose-dépendante jusqu’à 3,0 mg une fois par jour (od) et est médiée par une action hypothalamique dans les neurones impliqués dans la balance énergétique, et par une réduction de l’appétit et de l’apport énergétique plutôt que par une augmentation de la dépense énergétique . Liraglutide 3,0 mg a reçu l’approbation réglementaire pour la gestion du poids chez les adultes aux États-Unis, en Europe et dans d’autres pays, comme le Brésil.
Dans l’étude SCALE Obesity and Pre diabetes, un essai clinique de 56 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené chez 3731 personnes en surpoids ou obèses sans diabète de type 2, les patients traités par liraglutide ont perdu en moyenne 8,4 ± 7,3 kg de poids corporel contre 2,8 ± 6,5 kg dans le groupe placebo (soit une différence de – 5,6 kg). Dans cette étude, 63,2% des patients du groupe liraglutide ont perdu au moins 5% de leur poids corporel et 33,1% ont perdu plus de 10% de leur poids corporel, avec une signification statistique par rapport au placebo (respectivement 27,1% et 10,6%). De même, les résultats concernant la pression artérielle étaient plus faibles dans le groupe liraglutide, tandis que les mesures des taux de lipides à jeun, de la protéine C-réactive, de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 et de l’adiponectine se sont également améliorées dans le groupe liraglutide par rapport au placebo. Le liraglutide (3,0 mg) est considéré comme sûr et, en tant qu’adjuvant au régime alimentaire et à l’exercice physique, a prouvé qu’il réduisait le poids corporel de manière cliniquement significative et améliorait le contrôle métabolique.
L’étude SCALE Maintenance , un essai clinique de phase 3 randomisé de 56 semaines, a évalué l’efficacité du liraglutide 3,0 mg/jour ou d’un placebo dans le maintien de la perte de poids obtenue avec un régime hypocalorique chez des personnes en surpoids/obésité avec comorbidités. Les 422 patients inclus ont eu une perte de poids moyenne de 6,0 % pendant la période de rodage. A la semaine 56, le changement de poids par rapport à la randomisation a montré une perte de poids moyenne supplémentaire de 6,2% pour le liraglutide (dans un total de 12,2% de perte de poids) et de 0,2% pour le placebo, avec une différence statistiquement significative de 6,1% (4,6%-7,5%). Le maintien de la perte de poids (≥ 5 %) était plus évident chez les patients traités par liraglutide que par placebo, à la fois par rapport à la période de rodage (81,4 % contre 48,9 % pour le placebo) ou à la randomisation (50,5 % contre 21,8 %). A la semaine 56, après la randomisation, des diminutions significativement plus importantes ont été observées chez les patients sous liraglutide pour l’IMC, le tour de taille, les paramètres glycémiques, la protéine C-réactive de haute sensibilité et la pression artérielle systolique.
Une extension de l’étude SCALE Obesity and Pre-diabetes , a continué à dépister les patients pendant 2 ans supplémentaires pour une évaluation à 3 ans, essai contrôlé par placebo chez des personnes souffrant d’obésité ou d’adultes prédiabétiques en surpoids avec des comorbidités. L’effet du liraglutide 3,0 mg a été évalué en complément d’un régime hypocalorique et d’une activité physique accrue pour retarder l’apparition du DT2, ainsi que la perte de poids et la sécurité d’emploi sur 3 ans. Les résultats obtenus auprès de 2 210 patients ont montré que le liraglutide a entraîné une perte de poids plus importante que le placebo (- 6,1 % contre – 1,9 %), avec une différence de traitement estimée à 4,3 %, statistiquement significative. Environ 25 % des patients traités par liraglutide et 10 % des patients sous placebo ont perdu plus de 10 % de leur poids corporel. Des diminutions significativement plus importantes ont été observées chez les patients sous liraglutide pour l’IMC (- 2,4 vs – 0,7 kg/m2), le tour de taille (- 6,9 vs – 3,4 cm), les paramètres glycémiques (hémoglobine glyquée, glycémie à jeun, insuline à jeun) et la pression artérielle systolique (- 3.2 vs – 0,5 mmHg).
Une analyse post hoc de 5 essais cliniques randomisés en double aveugle a évalué la sécurité cardiovasculaire du liraglutide 3,0 mg chez 5908 patients par rapport à un groupe comparateur (placebo ou orlistat). Le principal résultat de cette analyse était la première survenue d’un décès cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde non fatal ou d’un accident vasculaire cérébral non fatal. Les événements cardiovasculaires ont été évalués de manière prospective pour trois des essais et de manière rétrospective pour les deux autres. Les résultats ont montré que 8 patients traités par 3,0 mg de liraglutide ont eu des événements cardiovasculaires (1,54 événements/1000 personnes-années) et 10 patients dans le groupe de comparaison (3,65 événements/1000 personnes-années). Le rapport de risque était de 0,42 (IC 95 % : 0,17-1,08), le liraglutide n’étant pas associé à un taux accru d’événements cardiovasculaires par rapport aux comparateurs. Dans cette analyse, le liraglutide a été associé à une réduction significative de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne par rapport au placebo, avec retour aux valeurs de base à l’arrêt du traitement. Ces résultats ne suggèrent pas de risque accru du liraglutide 3,0 mg sur la sécurité cardiovasculaire et un bénéfice possible dans les populations de personnes en surpoids/obésité.
Dans toutes les études de phase III de SCALE (SCALE Obesity and Pre-diabetes 1 and 3-year assessment, SCALE Maintenance, SCALE Sleep apnea, SCALE Diabetes), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des nausées, des diarrhées et des constipations d’intensité transitoire et légère/modérée, avec une incidence plus élevée chez les patients traités par liraglutide .
Ces observations sont en accord avec les résultats de l’essai LEADER, un vaste essai testant la sécurité cardiovasculaire du liraglutide 1,8 mg parmi la population à haut risque de DT2 confirmant un meilleur profil métabolique et une réduction de la mortalité cardiovasculaire et toutes causes confondues (tableau 1).
Chlorhydrate de Lorcaserin
Lorcaserin HCl est un agoniste à petite molécule du récepteur de la sérotonine 2C (5-HT2C) indiqué chez les personnes en surpoids ou obèses en complément d’un régime hypocalorique et d’une activité physique accrue et d’au moins une comorbidité liée au poids (c’est-à-dire hypertension, dyslipidémie, diabète de type 2) . Il agit sélectivement sur les récepteurs 5-HT de l’hypothalamus en stimulant les centres de satiété, activant la voie anorexigène POMC, pour réduire l’appétit. Avec une sélectivité fonctionnelle de 15 fois plus d’affinité pour le 5-HT2C que pour les récepteurs 5-HT2A et une sélectivité 100 fois plus élevée pour le 5-HT2C que pour les récepteurs 5-HT2B, considérée comme un avantage à la fois pour son efficacité et sa sécurité puisque ses effets coupe-faim agissent tout en évitant les effets cardiovasculaires qui sont habituels dans d’autres médicaments sérotoninergiques non sélectifs pour la perte de poids . L’affinité de liaison de la lorcaserine est dose-dépendante à la dose maximale de 20 mg/jour. La lorcaserine est autorisée aux États-Unis et dans d’autres pays, comme le Brésil (bien qu’elle ne soit pas commercialisée au Brésil).
L’essai BLOOM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, menée auprès de 3182 adultes souffrant d’obésité ou de surpoids, a évalué la perte de poids chez des patients traités par lorcaserin HCl 10 mg deux fois par jour (bid)ou par placebo pendant 2 ans. Après 1 an de traitement, les patients traités par lorcaserine HCl ont perdu en moyenne 5,8 kg contre 2,2 kg pour le placebo, ce qui correspond à 47,5% des patients sous lorcaserine contre 20,3% des patients sous placebo avec une perte de poids ≥ 5%, avec une signification statistique. Environ 22% des patients du groupe lorcaserin et 7% des patients du groupe placebo ont atteint une perte de poids ≥ 10%, avec une signification statistique. La lorcaserine a été globalement bien tolérée .
L’essai BLOSSOM était une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo avec 4008 adultes présentant un surpoids ou une obésité avec des facteurs de risque comorbides. Les patients ont été traités par lorcaserin HCl 10 mg deux fois par jour, lorcaserin HCl 10 mg une fois par jour ou placebo en plus de conseils sur le régime alimentaire et l’exercice physique pendant 1 an. Les patients sous lorcaserine deux fois par jour ont eu une perte de poids de 5,8 kg (47,2% avec une perte de poids ≥ 5%) tandis que les patients sous lorcaserine une fois par jour ont perdu 4,7 kg (40,2% avec une perte de poids ≥ 5%) et les patients sous placebo ont perdu 2,9 kg (25% avec une perte de poids ≥ 5%). La proportion de patients atteignant une perte de poids totale de 10 % était de 22,6 % pour lorcaserin deux fois par jour, 17,4 % pour lorcaserin une fois par jour et 9,7 % pour le placebo .
L’essai BLOOM-DM était une extension de l’essai BLOOM mais chez des personnes souffrant d’obésité et des patients diabétiques. L’étude a inclus 604 adultes souffrant d’obésité avec un diabète de type 2 qui étaient traités par la metformine, une sulfonylurée ou les deux et ont été assignés à recevoir lorcaserin HCl 10 mg deux fois par jour, lorcaserin HCl 10 mg une fois par jour ou un placebo pendant 1 an. La perte de poids enregistrée a été de 5,9 kg dans le groupe lorcaserin à deux prises par jour, de 5,6 kg dans le groupe lorcaserin à une prise par jour et de 1,9 kg dans le groupe placebo. Les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux des essais précédents (maux de tête, nausées, douleurs dorsales, infection des voies respiratoires supérieures, vertiges et fatigue, plus fréquents chez les patients recevant la lorcaserine), cependant des hypoglycémies symptomatiques ont été observées et plus fréquentes chez les patients traités par la lorcaserine HCl (8,4 % contre 6,3 % dans le groupe placebo). Il n’y a pas eu de différence de valvulopathie entre les groupes à la fois dans les essais BLOOM et BLOSSOOM, cependant, dans l’essai BLOOM-DM, une nouvelle valvulopathie non statistiquement significative est survenue chez 0,5% des patients sous placebo, chez 2,5% des patients sous lorcaserine en une prise par jour et chez 2,9% des patients sous lorcaserine en deux prises par jour .
L’essai CAMELLIA-TIMI 61 (Cardiovascular and metabolic effects of lorcaserin in overweight and obese patients-thrombolysis in myocardial infarction 61) , une étude multinationale randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, a été conçue pour évaluer l’efficacité et la sécurité cardiovasculaire à long terme de la lorcaserine chez les patients en surpoids ou obèses à haut risque cardiovasculaire et métabolique. Douze mille patients dans 8 pays ont été randomisés pour recevoir lorcaserin 10 mg deux fois par jour ou un placebo pendant 5 ans. Après 1 an de traitement, 38,7% des patients du groupe lorcaserin et 17,4% du groupe placebo avaient une perte de poids ≥ 5% (p < 0,001). Les événements cardiovasculaires majeurs tels que décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, au cours d’un suivi médian de 3,3 ans, sont survenus dans 2,0 % des cas par an dans le groupe lorcaserin et dans 2,1 % des cas par an dans le groupe placebo. Les événements cardiovasculaires majeurs prolongés, tels que l’insuffisance cardiaque ou l’hospitalisation pour angine instable ou revascularisation, sont survenus dans 4,1 % des cas par an dans le groupe lorcaserin et dans 4,2 % des cas par an dans le groupe placebo. En ce qui concerne les facteurs de risque cardiaque (pression artérielle, fréquence cardiaque, contrôle glycémique et lipides), les patients traités par lorcaserine présentaient des valeurs légèrement meilleures que ceux du groupe placebo. Les effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes, mais les patients du groupe lorcaserin ont signalé des hypoglycémies plus graves. Les résultats globaux de cet essai suggèrent une sécurité cardiovasculaire dans une large population à haut risque de sujets en surpoids ou obèses (tableau 1).
Chlorhydrate de naltrexone/chlorhydrate de bupropion
L’association médicamenteuse naltrexone-bupropion est une formulation à libération prolongée de deux médicaments à action centrale composée de 8 mg de naltrexone et de 90 mg de bupropion. Le mécanisme d’action de la naltrexone-bupropion est une combinaison des deux médicaments. Les neurones producteurs de pro-opiomélanocortine dans l’hypothalamus libèrent l’hormone α-mélanocytaire (MSH) et la β-endorphine. L’α-MSH assure la médiation de l’effet anorexigène de la POMC, tandis que la β-endorphine est responsable de la rétroaction autoinhibitrice, qui inactive l’effet anorexigène. Le bupropion peut être utilisé pour stimuler les neurones POMC, tandis que la naltrexone peut être utilisée pour bloquer la rétroaction auto-inhibitrice qui est associée à une baisse de la réduction du poids .
Il est approuvé aux États-Unis et en Europe pour la gestion du poids à long terme chez les patients souffrant d’obésité et de comorbidités liées à l’obésité, en plus des restrictions caloriques et de l’intervention sur le mode de vie. La dose quotidienne totale recommandée est de 32 mg de naltrexone et 360 mg de bupropion. Elle doit être initiée par un comprimé de 8 mg de naltrexone/90 mg de bupropion par jour, augmentée sur 3 semaines jusqu’à la dose d’entretien de deux comprimés de 8 mg/90 mg deux fois par jour. La dose optimale est de 32 mg de naltrexone. Au début du traitement, des nausées sont fréquemment signalées, et des crises, une élévation de la pression artérielle ou un infarctus du myocarde sont d’autres effets secondaires qui ont été observés .
Quatre études de phase III ont évalué l’efficacité et la sécurité de l’association naltrexone-bupropion par rapport au placebo, pendant 56 semaines. L’étude COR-I a randomisé 1742 patients entre naltrexone (16 mg/jour) + bupropion (360 mg/jour) dans une formulation à dose fixe (NB16), naltrexone (32 mg/jour) + bupropion (360 mg/jour) dans une formulation à dose fixe (NB32) ou placebo. La perte de poids moyenne était de 4,8 % pour le groupe NB32 et de 3,7 % pour le groupe NB16. La perte de poids ≥ 5 % était de 48 % pour NB32, 39 % pour NB16 et 16 % pour le placebo, avec une différence statistiquement significative entre NB16 et NB32. NB 16 et NB 32 ont montré des améliorations significatives du tour de taille, des triglycérides, de la protéine C-réactive de haute sensibilité (hsCRP) et des niveaux de cholestérol HDL par rapport au placebo .
COR-II a évalué 1496 patients assignés à NB32 (1001) ou au placebo (496) pendant 56 semaines et les résultats étaient similaires à COR-I, avec une perte de poids moyenne de 5,2% pour NB32 et une perte de poids ≥ 5% de 50,5% pour NB32 et 17,1% pour le placebo. L’événement indésirable le plus fréquent dans les deux essais COR était la nausée, qui est survenue 2 à 3 fois plus souvent dans le groupe de traitement (5,3 %-10,5 %) par rapport au placebo (29,2 %-42,3 %), étant transitoire dans les premières semaines de traitement. Les autres événements signalés comprenaient des maux de tête, des étourdissements, des insomnies et des vomissements. La constipation, les douleurs abdominales supérieures et les migraines ont été signalées comme étant graves et plus fréquentes dans le groupe NB.
COR-BMOD a évalué la sécurité et l’efficacité chez 793 patients en surpoids ou obèses avec une hypertension et/ou une dyslipidémie contrôlée avec ou sans modification du mode de vie sur 56 semaines. En raison de la modification du mode de vie, le groupe placebo a perdu plus de poids que ce qui avait été rapporté dans les études précédentes, 41,6 % des patients du groupe placebo ayant atteint une perte de poids ≥ 5 %, contre 54,3 % des patients de NB32. Les patients NB32 ont montré des améliorations significatives des valeurs de la hsCRP et de la glycémie à jeun. Deux patients du groupe NB32 ont signalé une cholécystite comme événement indésirable grave .
Dans l’étude COR-Diabetes qui a recruté 505 patients en surpoids ou obésité avec un diabète de type 2, le groupe de traitement NB32 a eu une perte de poids de 3,2% avec 44,5% des patients avec une perte de poids ≥ 5% contre 18,9% dans le placebo .
Il y a eu un décès par infarctus aigu du myocarde chez un patient NB32 dans COR-I, même si globalement, l’incidence des événements cardiovasculaires a été faible, 0,2% chez les patients NB et 0,3% chez les patients placebo .
Une autre étude de phase III (l’étude LIGHT ) randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, pour évaluer la survenue d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) chez 8900 patients présentant un surpoids ou une obésité à risque accru traités par un NB32 ou un placebo. Les analyses intermédiaires de cette étude, effectuées après 25 % et 50 % des événements prévus, ont montré que le rapport de risque pour les MACE ne dépassait pas 2,0 pour NB32 par rapport au placebo. Cependant, cet essai a été interrompu prématurément et il n’a pas été possible d’évaluer la non-infériorité du NB par rapport au placebo (tableau 1).
Chlorhydrate de phentermine/topiramate (PHEN/TPM)
L’association de phentermine à libération immédiate et de topiramate à libération prolongée dans un seul comprimé, est un stimulant analogue aux amphétamines conçu pour le traitement à court terme de l’obésité chez les adultes obèses ou en surpoids, présentant au moins un trouble lié à l’obésité, et en complément d’un régime hypocalorique et d’une activité physique accrue. PHEN/TPM agit par le biais des deux mécanismes d’action de ses composants. La phentermine antagonise les récepteurs alpha-adrénergiques, comme la norépinéphrine qui, en réponse, est libérée dans l’hypothalamus, entraînant une augmentation de la concentration sanguine de leptine et une suppression de l’appétit. Le topiramate augmente l’activité du neurotransmetteur acide gamma-aminobutyrique (GABA), pour moduler les canaux ioniques voltage-gated et inhiber l’anhydrase carbonique ou les récepteurs excitateurs AMPA/kainite du glutamate . La phentermine/topiramate est administrée une fois par jour à des doses variant de faibles (3,75/23 mg), intermédiaires (7,5/46 mg) ou élevées (15/92 mg). Le PHEN/TPM présente un risque tératogène potentiel, ainsi qu’un risque cardiovasculaire avec augmentation de la fréquence cardiaque . L’association phentermine/topiramate à la dose maximale est l’une des pharmacothérapies les plus efficaces pour le traitement de l’obésité sur le marché américain, mais elle n’est pas disponible sur prescription sur les marchés européens ou brésiliens.
Une étude de phase II et deux études de phase III ont été publiées avec des résultats d’efficacité pour l’association phentermine/topiramate. L’essai EQUATE , une étude de phase II a évalué 776 patients randomisés entre phentermine en monothérapie (7,5 et 15 mg), topiramate en monothérapie (46 et 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 ou placebo pendant 28 semaines. Les patients sous l’association PHEN/TPM 15/92 et 7,5/46 ont montré une proportion plus élevée de perte de poids à la fin de l’étude : 9,2% sous PHEN/TPM 15/92, 8,5% sous PHEN/TPM 7,5/46, 6,4% sous topiramate 92 mg, 6,1% sous phentermine 15 mg et 1,7% sous placebo.
L’essai CONQUER, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a inclus 2487 patients adultes en surpoids -ou obésité pour évaluer l’effet du PHEN/TPM 7,5/46, du PHEN/TPM 15/92 ou du placebo sur le poids et les comorbidités associées sur 56 semaines. Les résultats ont favorisé le PHEN/TPM avec une perte de poids de 8,1 kg pour le PHEN/TPM ER 7,5/46 et de 10,2 kg pour le PHEN/TPM ER 15/92 mg, contre 1,4 kg pour le placebo, avec une signification statistique. Globalement, 62 % des patients traités par PHEN/TPM ER 7,5/46 et 70 % par PHEN/TPM ER 15/92 ont atteint l’objectif d’une perte de poids ≥ 5 % contre 21 % des patients sous placebo . La plupart des marqueurs du risque cardiovasculaire, tels que le tour de taille, la pression artérielle et les lipides, ont montré une amélioration globale significative. Les effets secondaires fréquemment rapportés étaient la sécheresse buccale, la paresthésie, la grippe, l’infection des voies respiratoires supérieures, la modification du goût et l’insomnie .
L’essai EQUIP était une étude en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 1267 patients adultes souffrant d’obésité, assignés soit à PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg ou placebo pendant 56 semaines. Tous les groupes de traitement ont présenté une perte de poids statistiquement significative à la fin des 56 semaines, respectivement 10,9 % pour PHEN/TPM ER 15/92 mg, 5,1 % pour PHEN/TPM ER 3,75/23-mg et 1,6 % pour le placebo. Les patients traités par PHEN/TPM ER 15/92 mg ont montré les meilleurs résultats dans l’obtention d’améliorations des complications liées à l’obésité : glycémie à jeun, pression artérielle, cholestérol et tour de taille.
L’étude AQCLAIM, et une étude événementielle, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo pour évaluer la morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire documentée. Cette étude est en cours avec le critère d’efficacité primaire comme le temps jusqu’à la première apparition d’un événement de résultat primaire (IM non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou décès cardiovasculaire) (tableau 1).
Sibutramine
La sibutramine est une β-phénéthylamine ou un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine qui augmente les niveaux de catécholamines endogènes et agit au niveau central pour augmenter la satiété. Elle a été approuvée pour la gestion du poids chez les patients incapables de perdre du poids avec un régime alimentaire et une activité physique seuls. La sibutramine induit la satiété et une augmentation de la dépense énergétique, mais elle augmente également la pression artérielle, le pouls, ou les deux, en raison de ses effets sympathomimétiques, et n’est donc pas indiquée pour les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Le médicament a été approuvé sur le marché américain en 1997 et en Europe en 2001, mais en raison de l’augmentation des événements cardiovasculaires en 2010, il a été retiré du marché dans plusieurs pays et régions du monde, y compris l’Union européenne et les États-Unis. Néanmoins, le médicament reste disponible au Brésil.
Dans trois essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, la sibutramine a réduit le poids en moyenne de 4,6% chez 929 personnes en surpoids ou obèses sur 1 an. Entre 28% et 40% des patients ont atteint la perte de poids de 5% soustraite par le placebo et 4% à 27% ont atteint l’objectif de 10%, favorisant la sibutramine par rapport au placebo .
Un essai randomisé chez 224 adultes obèses traités par sibutramine seule, sibutramine + brève modification individualisée du mode de vie, modification du mode de vie en groupe seule ou sibutramine + modification du mode de vie en groupe pendant 1 an a montré que l’on perdait plus de poids avec la sibutramine + modification du mode de vie (moyenne de 12.1 kg) par rapport à la sibutramine seule (5,0 kg) .
Les effets à long terme du traitement par la sibutramine sur les taux d’événements cardiovasculaires et de décès cardiovasculaires chez les adultes de + 55 ans en surpoids ou obèses à haut risque cardiovasculaire ont été déterminés dans l’essai SCOUT . Il s’agissait d’un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené entre 2003 et 2009 dans 16 pays du monde entier (Europe, Amérique centrale, Amérique du Sud et Australie). Les 10 744 patients inscrits devaient avoir des antécédents de maladie cardiovasculaire (maladie coronarienne, accident vasculaire cérébral ou artériopathie oblitérante périphérique) et/ou de diabète de type 2 avec facteur de risque cardiovasculaire (hypertension, dyslipidémie, tabagisme actuel ou néphropathie diabétique) pour recevoir de la sibutramine ou un placebo associé à un programme de gestion du poids (régime et exercice). La durée moyenne du traitement était de 3,4 ans. Après la randomisation, les patients sous sibutramine ont présenté une réduction de poids moyenne de 1,7 kg à 12 mois, tandis que les patients du groupe placebo ont présenté une augmentation de poids moyenne de 0,7 kg. Les patients traités par la sibutramine ont montré un risque plus élevé de survenue d’un événement primaire (11,4 % contre 10,0 % dans le groupe placebo, ainsi qu’un risque d’infarctus du myocarde non fatal (4,1 % contre 3,2 % dans le groupe placebo) et d’accident vasculaire cérébral non fatal (2,6 % contre 1,9 % dans le groupe placebo), mais pas de décès cardiovasculaire ou de décès toutes causes confondues.
Les effets secondaires les plus fréquemment associés à la sibutramine sont l’insomnie, les nausées, la sécheresse de la bouche et la constipation. De plus, la sibutramine a été associée à une augmentation de la pression artérielle et du pouls, et à certains événements cardiovasculaires, comme la tachycardie, l’hypertension et les arythmies. Pour cette raison, ce médicament n’est pas recommandé chez les patients présentant une hypertension non contrôlée, une maladie cardiovasculaire préexistante ou une tachycardie, et a finalement été retiré du marché dans plusieurs pays en 2010 (tableau 1).