Récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) dans les cancers : Surexpression et implications thérapeutiques

Abstract

Le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) est un membre de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique ayant une activité tyrosine kinase. La dimérisation du récepteur entraîne l’autophosphorylation de résidus tyrosine dans le domaine cytoplasmique des récepteurs et initie une variété de voies de signalisation conduisant à la prolifération cellulaire et à la tumorigenèse. L’amplification ou la surexpression de HER2 se produit dans environ 15 à 30 % des cancers du sein et 10 à 30 % des cancers gastriques/gastro-œsophagiens et sert de biomarqueur pronostique et prédictif. La surexpression de HER2 a également été observée dans d’autres cancers comme ceux de l’ovaire, de l’endomètre, de la vessie, du poumon, du côlon, de la tête et du cou. L’introduction de thérapies dirigées contre le HER2 a considérablement influencé l’issue des patients atteints de cancers du sein et de cancers gastriques/gastro-œsophagiens HER2 positifs ; cependant, les résultats se sont avérés décevants dans d’autres cancers surexprimant le HER2. Cette revue aborde le rôle de HER2 dans divers cancers et les modalités thérapeutiques disponibles ciblant HER2.

1. Introduction

La famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain (HER) joue un rôle central dans la pathogenèse de plusieurs cancers humains. Ils régulent la croissance, la survie et la différenciation des cellules via de multiples voies de transduction du signal et participent à la prolifération et à la différenciation cellulaires. La famille est composée de quatre membres principaux : HER-1, HER-2, HER-3 et HER-4, également appelés ErbB1, ErbB2, ErbB3 et ErbB4, respectivement. Les quatre récepteurs HER comprennent un site extracellulaire de liaison au ligand riche en cystéine, un segment lipophile transmembranaire et un domaine intracellulaire doté d’une activité catalytique tyrosine kinase. Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, ErbB1 et HER1), le premier récepteur à tyrosine kinase, a été découvert par Carpenter et ses collègues de l’université Vanderbilt, aux États-Unis, en 1978. ErbB tire son origine du gène Erb-b, responsable du virus de l’érythroblastose aviaire. L’oncogène neu (également connu sous le nom de HER2, ErbB2 ou p185) a été découvert par un groupe de scientifiques du Massachusetts Institute of Technology, de l’Université Rockefeller et de l’Université Harvard. Le récepteur HER2 est une glycoprotéine transmembranaire de 185 kD et de 1255 acides aminés, située sur le bras long du chromosome humain 17 (17q12). HER2 est exprimé dans de nombreux tissus et son rôle principal dans ces tissus est de faciliter la croissance cellulaire excessive/non contrôlée et la tumorigenèse .

2. Fonction

Les récepteurs HER existent sous forme de monomères à la surface des cellules. Lors de la liaison des ligands à leurs domaines extracellulaires, les protéines HER subissent une dimérisation et une transphosphorylation de leurs domaines intracellulaires. HER2 n’a pas de ligand activateur direct connu et peut être dans un état activé de manière constitutive ou devenir actif lors de l’hétérodimérisation avec d’autres membres de la famille comme HER1 et HER3. L’homo- ou l’hétérodimérisation entraîne l’autophosphorylation de résidus tyrosine dans le domaine cytoplasmique des récepteurs et déclenche diverses voies de signalisation, principalement la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK), la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K) et la protéine kinase C (PKC), ce qui entraîne la prolifération, la survie, la différenciation, l’angiogenèse et l’invasion des cellules. Les hétérodimères génèrent des signaux plus puissants que les homodimères, et ceux qui contiennent HER2 ont un pouvoir de liaison au ligand et de signalisation particulièrement élevé, car HER2 existe dans une conformation ouverte qui en fait le partenaire de dimérisation de choix parmi les membres de la famille. L’hétérodimère HER2-HER3 est le plus puissant stimulateur des voies en aval, en particulier la PI3K/Akt, un régulateur principal de la croissance et de la survie des cellules. De plus, la dimérisation de HER2 favorise la mauvaise localisation et la dégradation rapide de la protéine inhibitrice du cycle cellulaire, ce qui entraîne la progression du cycle cellulaire. HER2 peut également être activé en se complexant avec d’autres récepteurs membranaires tels que le récepteur 1 du facteur de croissance analogue à l’insuline .

La figure 1 montre les principales voies de transduction régulées par les quatre membres de la famille HER : EGFR, HER2, HER3 et HER4.

Figure 1

L’homodimérisation ou l’hétérodimérisation du récepteur entraîne l’activation de voies de signalisation en aval favorisant la croissance, la prolifération et la survie des cellules. HER2 existe dans une conformation ouverte, ce qui en fait le partenaire de dimérisation de choix parmi les membres de la famille. L’axe PI3K/AKT (qui est régulé par PTEN et implique d’autres effecteurs clés tels que NFκB et mTOR) et la cascade Raf/MAPK sont les deux voies de signalisation en aval les plus importantes et les plus étudiées qui sont activées par les récepteurs HER. Ras est au sommet de ces cascades et agit comme un transducteur de signal auto-inactivant. Un troisième facteur important dans le réseau est PKC, qui est activé par PLC. À la suite de ces voies de signalisation, différents facteurs nucléaires sont recrutés et modulent la transcription de différents gènes impliqués dans la progression du cycle cellulaire, la prolifération et la survie. EGFR, récepteur du facteur de croissance épidermique ; HER, récepteur du facteur de croissance épidermique humain ; PLC, phospholipase C ; PKC, protéine kinase C ; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase ; PTEN, homologue de la phosphatase et de la tensine ; NFκB, facteur nucléaire κB ; mTOR, cible mammalienne de la rapamycine ; MAPK, protéine kinase activée par des agents mitogènes ; MAPKK, MAPK kinase.

3. Surexpression de HER2 dans les cancers

La plupart des études sur HER2 ont été réalisées dans le cancer du sein, après qu’il a été trouvé pour induire la carcinogenèse mammaire in vitro et in vivo . L’amplification ou la surexpression du gène HER2 se produit dans environ 15 à 30 % des cancers du sein . Grâce à une meilleure compréhension de la biologie de HER2, il est désormais reconnu que la surexpression de HER2 se produit également dans d’autres formes de cancer, comme l’estomac, l’ovaire, le carcinome séreux de l’endomètre, le côlon, la vessie, le poumon, le col de l’utérus, la tête et le cou, et l’œsophage. Outre son rôle dans le développement de divers cancers, il a également fait l’objet d’une évaluation intensive en tant que cible thérapeutique. L’objectif de cette revue est de mettre à jour le rôle de HER2 dans divers cancers.

3.1. HER2 dans le cancer du sein

HER2 est surexprimé dans 15 à 30% des cancers du sein invasifs, ce qui a des implications pronostiques et prédictives . Les cancers du sein peuvent avoir jusqu’à 25-50 copies du gène HER2, et jusqu’à 40-100 fois l’augmentation de la protéine HER2 résultant en 2 millions de récepteurs exprimés à la surface des cellules tumorales . Il a été démontré que même les œstrogènes, agissant par l’intermédiaire de l’activité non génomique du récepteur d’œstrogènes (RE) en dehors du noyau, activent la signalisation HER2. Une forme aberrante de HER2 (connue sous le nom de p95), dépourvue du domaine extracellulaire, est présente dans certains cancers du sein. La p95 est constitutivement active et entraîne une résistance au trastuzumab qui nécessite le domaine extracellulaire de HER2 pour se lier. Pour la même raison, p95 n’est pas détecté par les anticorps qui ciblent le domaine extracellulaire .

L’amplification du gène HER2 est associée à une survie sans maladie et globale plus courte dans le cancer du sein. Slamon et al. ont établi la signification pronostique de l’amplification de HER2 dans 189 cancers du sein humains. L’amplification du gène HER2 s’est avérée être un facteur prédictif significatif à la fois de la survie globale () et du délai de rechute (). Dans une étude de Press et al. l’expression de HER2 a été étudiée dans 704 cancers du sein sans envahissement ganglionnaire et il a été constaté que les femmes dont le cancer du sein avait une forte surexpression avaient un risque de récidive 9,5 fois plus élevé que celles dont le cancer du sein avait une expression normale (). L’analyse de divers sous-groupes a montré que le risque accru de récidive s’étendait à plusieurs sous-groupes de patientes atteintes d’un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire. Dans leur étude portant sur 1 056 patientes atteintes d’un cancer du sein de stade I à III, Seshadri et al. ont constaté qu’une amplification de HER2 de 3 fois ou plus était associée à une survie sans maladie significativement plus courte (). L’amplification de HER2 est également corrélée de manière significative avec le stade pathologique de la maladie, le nombre de ganglions axillaires avec la tumeur, le type histologique et l’absence de récepteur d’œstrogène (ER) et de récepteur de progestérone (PgR). Les preuves suggèrent que l’amplification de HER2 est un événement précoce dans la tumorigenèse du sein humain. L’amplification de HER2 est observée dans près de la moitié des carcinomes canalaires in situ sans aucun signe de maladie invasive et le statut de HER2 est maintenu pendant la progression vers la maladie invasive, les métastases ganglionnaires et les métastases à distance. Les cancers du sein amplifiés par HER2 présentent une sensibilité accrue à certains agents chimiothérapeutiques cytotoxiques et une résistance à certains agents hormonaux ainsi qu’une propension accrue à métastaser au cerveau .

3.2. HER2 dans le cancer gastrique

La surexpression de HER2 chez les patients atteints de cancer gastrique a été rapportée de 10 à 30% et est corrélée avec un mauvais résultat et une maladie plus agressive. La surexpression de la protéine HER2 dans le cancer gastrique, par immunohistochimie (IHC), a été décrite pour la première fois en 1986 . Dans une étude de Yano et al. la surexpression de HER2 par IHC a été trouvée dans 23% et l’amplification du gène par FISH dans 27% des 200 tumeurs réséquées. Dans leur étude portant sur 166 patients atteints de cancer gastrique, Gravalos et Jimeno ont observé que la surexpression de HER2 était le plus souvent observée dans les tumeurs de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) et les tumeurs dont l’histologie était de type intestinal. D’autres études ont également confirmé un taux plus élevé de positivité de HER2 dans les tumeurs de la GEJ et du sous-type intestinal. La surexpression de HER2 est directement corrélée à une issue plus défavorable dans le cancer gastrique. Dans une étude portant sur 260 cancers gastriques, la surexpression de HER2 était un facteur pronostique négatif indépendant et l’intensité de la coloration de HER2 était corrélée à la taille de la tumeur, à l’invasion séreuse et aux métastases ganglionnaires. D’autres études ont également confirmé l’impact négatif de la surexpression de HER2 dans le cancer gastrique .

3.3. HER2 dans le cancer de l’œsophage

La surexpression de HER2 est rapportée dans 0-83% des cancers de l’œsophage, avec une tendance à des taux de positivité plus élevés dans les adénocarcinomes (10-83%) par rapport aux carcinomes épidermoïdes (0-56%) . Dans leur étude portant sur 713 patients atteints d’adénocarcinomes œsophagiens réséqués par voie chirurgicale, Yoon et al. ont trouvé une positivité de HER2 chez 17 % des patients et cette positivité était associée de manière significative à un grade tumoral inférieur, à une invasivité moindre, à un nombre réduit de ganglions malins et à la présence d’un œsophage de Barrett (BE) adjacent. Dans les CCE avec œsophage de Barrett (OEB), la positivité de HER2 était significativement associée à une amélioration du DSS et de la survie globale () indépendamment des caractéristiques pathologiques, mais n’avait pas de valeur pronostique parmi les CCE sans OEB. Cependant, une autre étude menée par les mêmes auteurs a révélé que l’hétérogénéité de HER2 parmi les CAE amplifiés par HER2 était un facteur prédictif indépendant d’une survie spécifique au cancer plus faible. En dehors des CAE, la surexpression de HER2 s’est également avérée être un prédicteur négatif de la survie dans le carcinome épidermoïde œsophagien .

3.4. HER2 dans le cancer de l’ovaire

La surexpression de HER2 est observée chez 20 à 30 % des patients atteints de cancer de l’ovaire. L’association de la surexpression de HER2 avec une mauvaise survie dans le cancer épithélial avancé de l’ovaire a été établie pour la première fois par Berchuck et al . Dans une cohorte de 73 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, les patientes présentant une surexpression de HER2 avaient une survie significativement plus faible que les patientes présentant une expression normale. En outre, les patientes dont les tumeurs présentaient une forte expression de HER2 étaient significativement moins susceptibles de présenter une réponse complète au traitement primaire ou de subir une laparotomie de contrôle négative lorsque les taux sériques de CA 125 étaient normaux en préopératoire. Dans leur étude portant sur 76 patientes atteintes d’une tumeur maligne de l’ovaire, Bartlett et al. ont constaté que les patientes dont les tumeurs possédaient l’ARNm du récepteur de l’EGF avaient une survie significativement réduite par rapport aux patientes dont les tumeurs avaient une expression négative. Bien qu’il ait été constaté que la surexpression de HER2 est associée à une survie plus faible, l’utilité des thérapies dirigées contre HER2 est limitée en raison de la faible fréquence de la forte expression.

3.5. HER2 dans le cancer de l’endomètre

Dans le carcinome séreux de l’endomètre, les taux rapportés de surexpression de HER2 varient entre 14% et 80% avec une amplification de HER2 (par hybridation in situ en fluorescence ) allant de 21% à 47%. La surexpression et l’amplification de HER2 dans les carcinomes endométrioïdes ont été rapportées dans une fourchette de 1% à 47% et de 0% à 38%, respectivement. La surexpression et l’amplification de HER2 ont été associées à un mauvais pronostic dans le carcinome de l’endomètre. Santin et al. ont signalé une survie globale nettement plus courte chez les patientes atteintes d’un carcinome séreux de l’endomètre amplifié par HER2 que chez celles qui ne l’étaient pas. En outre, les patients présentant un nombre élevé de copies de HER2 (rapport >2,5) s’en sortaient significativement moins bien que ceux présentant une amplification plus faible de HER2 (rapport 2,0-2,5).

HER2 dans d’autres cancers. Dans les cancers du poumon, la surexpression de HER2 a été rapportée dans environ 20% . Outre la surexpression, des mutations de HER2 ont également été rapportées dans les adénocarcinomes pulmonaires. Ces mutations concernaient les personnes qui n’ont jamais fumé ou qui fument peu, les personnes d’origine orientale et les femmes. Dans les carcinomes urothéliaux invasifs de la vessie, l’amplification et/ou la surexpression varient de 23% à 80% pour la surexpression et de 0% à 32% pour l’amplification . Cependant, les essais cliniques utilisant des thérapies dirigées contre HER2 dans les cancers du poumon et de la vessie ont rapporté des bénéfices cliniques décevants .

4. Test pour HER2

Bien que plusieurs méthodes pour le test HER2 aient été développées, environ 20 % des tests HER2 actuels peuvent être inexacts. Par conséquent, l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) et le College of American Pathologists (CAP) ont recommandé des lignes directrices pour le test HER2 afin d’en assurer la précision. Les deux méthodes actuellement approuvées pour le test HER2 sont l’immunohistochimie (IHC) et l’hybridation in situ en fluorescence (FISH).

Cancer du sein. Le statut HER2 doit être déterminé chez toutes les patientes atteintes d’un cancer du sein invasif sur la base d’un ou plusieurs résultats de tests. Les spécimens de cancer du sein doivent d’abord subir un test HER2 par un test d’immunohistochimie (IHC) validé pour l’expression de la protéine HER2 . La méthode de notation de l’expression de HER2 est basée sur le schéma de coloration de la membrane cellulaire et est la suivante :(i)3+ : expression positive de HER2, coloration membranaire intense et uniforme de plus de 30% des cellules tumorales invasives ;(ii)2+ : expression équivoque de la protéine HER2, coloration membranaire complète, non uniforme ou de faible intensité, mais avec une distribution circonférentielle dans au moins 10% des cellules ;(iii)0 ou 1+ : expression négative de la protéine HER2.Les spécimens de cancer du sein dont l’IHC est équivoque doivent être soumis à une hybridation in situ en fluorescence (FISH) de validation. L’interprétation du test HER2 FISH (rapport HER2-CEP17 et nombre de copies du gène) est la suivante :(i)amplification HER2 positive : Rapport FISH supérieur à 2,2 ou copie du gène HER2 supérieure à 6,0 ;(ii)amplification HER2 équivoque : Rapport FISH de 1,8-2,2 ou copie du gène HER2 de 4,0-6,0 ;(iii)amplification HER2 négative : Rapport FISH inférieur à 1,8 ou copie du gène HER2 inférieure à 4,0.La figure 2 montre l’analyse de HER2 par IHC et FISH sur un tissu tumoral mammaire.

Cancer gastrique. Dans les cancers gastriques, l’hétérogénéité du génotype HER2 peut entraîner des divergences dans les résultats des tests IHC et FISH . L’hétérogénéité tumorale a été observée dans environ 4,8 % des échantillons présentant une coloration HER2 modérée ou forte et était supérieure à celle observée dans le cancer du sein (1,4 %). Les directives de l’ASCO/CAP indiquent que l’hétérogénéité intratumorale peut contribuer à l’inexactitude des tests HER2. La coloration IHC incomplète de la membrane basolatérale HER2 est également plus fréquente dans le cancer gastrique que dans le cancer du sein. Cela est dû à la fréquence plus élevée des formations glandulaires qui se produisent dans le tissu gastrique. Dans le tissu gastrique, c’est la membrane basolatérale qui est colorée, et non la membrane luminale, ce qui explique l’hétérogénéité. Actuellement, il n’existe pas de directives approuvées par l’ASCO/CAP concernant le test HER2 pour le cancer gastrique. Le tableau 1 présente les recommandations du panel de consensus sur le marquage HER2 pour le cancer gastrique/œsophagien . Le groupe d’experts du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a recommandé qu’une surexpression de moins de 3+ de HER2-neu par IHC soit examinée en plus par FISH ou d’autres méthodes d’hybridation in situ. Les cancers gastriques présentant une surexpression de HER2 3+ par IHC ou une FISH positive sont considérés comme positifs et doivent donc être traités par trastuzumab. Ainsi, les patients atteints de cancer gastrique HER2 3+ ou FISH +/HER2 IHC 1+, FISH +/HER2 IHC 2+, FISH +/HER2 IHC 3+ doivent être traités par trastuzumab.

5. Ciblage de HER2

HER2 a été ciblé avec succès dans le cancer du sein et les cancers gastriques/gastro-œsophagiens. Dans le cancer de l’ovaire, HER2 est étudié comme une cible thérapeutique potentielle. Il existe plusieurs façons possibles de cibler HER2.

5.1. Trastuzumab

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal qui se lie au domaine IV du segment extracellulaire du récepteur HER2. Les mécanismes proposés pour les actions du trastuzumab comprennent (1) l’inhibition de l’excrétion de HER2, (2) l’inhibition de la voie PI3K-AKT, (3) l’atténuation de la signalisation cellulaire, (4) la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et (5) l’inhibition de l’angiogenèse tumorale .

Le trastuzumab a été approuvé dans le cadre d’un régime de traitement contenant de la doxorubicine, du cyclophosphamide et du paclitaxel pour le traitement adjuvant des femmes atteintes d’un cancer du sein surexprimant HER2 et présentant des ganglions. L’approbation était basée sur la preuve d’une prolongation significative de la survie sans maladie chez les femmes recevant le trastuzumab et la chimiothérapie par rapport à celles recevant la chimiothérapie seule. Le tableau 2 présente cinq essais pivots impliquant plus de 10 000 femmes qui ont démontré qu’un an de traitement par trastuzumab apporte un bénéfice clinique significatif. Ces essais ont démontré que l’inclusion du trastuzumab entraîne une amélioration d’environ 50 % de la survie sans maladie et de 33 % de la survie globale, quel que soit le régime de chimiothérapie ou la séquence d’administration du trastuzumab. Dans le cas du cancer du sein HER2 métastatique, le trastuzumab est également recommandé en première intention. Dans un essai de phase III, le trastuzumab plus la chimiothérapie a été associé à une amélioration significative du temps jusqu’à la progression de la maladie, du taux de réponse objective et de la survie à 1 an par rapport à la chimiothérapie seule .

Le trastuzumab a été approuvé en association avec le cisplatine et une fluoropyrimidine, pour le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome métastatique de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne (GE) surexprimant HER2 et n’ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique. L’essai pivot TOGA (trastuzumab pour le cancer gastrique) a démontré une survie médiane de 13,1 mois pour les patients recevant du trastuzumab et une chimiothérapie et de 11,7 mois pour les patients recevant une chimiothérapie seule. Le trastuzumab s’est avéré le plus efficace pour prolonger la survie des patients présentant des tumeurs HER2 IHC 3+ par rapport aux patients présentant des tumeurs IHC 2+ .

Le trastuzumab est recommandé à une dose de 4 mg/kg suivie de 2 mg/kg par semaine pour le cancer du sein et de 8 mg/kg suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines pour le cancer gastrique/gastro-œsophagien. La durée du traitement est d’un an en situation adjuvante pour le cancer du sein et jusqu’à la progression de la maladie pour les cancers métastatiques du sein, de l’estomac et de l’œsophage. Les effets indésirables les plus fréquents observés avec le trastuzumab sont la fièvre, les vomissements, les réactions à la perfusion, la diarrhée, les maux de tête, la fatigue, les éruptions cutanées, la neutropénie et l’anémie. Les effets indésirables les plus graves sont la cardiomyopathie, la toxicité pulmonaire, les réactions à la perfusion et la neutropénie fébrile. La fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être évaluée chez tous les patients avant et pendant le traitement par trastuzumab.

5.2. Lapatinib

Le lapatinib est un double inhibiteur de tyrosine kinase actif par voie orale qui interrompt les voies du HER2 et du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Le lapatinib est approuvé en association avec la capécitabine pour les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé et métastatique surexprimant HER2 et ayant reçu un traitement antérieur comprenant une anthracycline, un taxane et le trastuzumab. Cette décision a été prise sur la base d’une étude qui a démontré un retard dans la progression de la maladie lorsque le lapatinib était utilisé en association avec la capécitabine. Le risque de progression de la maladie a été réduit de 51 % et le traitement combiné n’a pas été associé à une augmentation des effets secondaires toxiques. Le lapatinib est recommandé à une dose de 1250 mg PO qDay les jours 1 à 21 en continu en association avec la capécitabine (2000 mg/m²/jour PO divisé q12hr) les jours 1 à 14 dans un cycle répétitif de 21 jours.

Le lapatinib est également approuvé en association avec le létérozole pour le traitement des femmes ménopausées atteintes de cancers du sein métastatiques positifs pour les récepteurs hormonaux et les récepteurs HER2. L’ajout du lapatinib au létrozole est bien toléré et entraîne une survie sans progression, un taux de réponse globale et un taux de bénéfice clinique significativement plus élevés qu’avec le létrozole seul. Les effets indésirables les plus fréquents du lapatinib sont la diarrhée, l’anémie, le syndrome main-pied, le dysfonctionnement hépatique, les nausées, les éruptions cutanées et la neutropénie.

5.3. Pertuzumab

Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’activation du récepteur HER2 en empêchant sa dimérisation. Le pertuzumab déclenche une action sur un site de liaison au ligand différent de celui du trastuzumab. Il est autorisé en association avec le trastuzumab et le docétaxel chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif non traité auparavant par hormonothérapie ou chimiothérapie. L’autorisation du pertuzumab repose sur les résultats de l’essai CLEOPATRA (Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab). L’essai a comparé le trastuzumab plus docetaxel (plus placebo) en première ligne au trastuzumab plus docetaxel plus pertuzumab dans le cancer du sein métastatique HER2-positif. Les résultats de l’étude ont montré une augmentation moyenne de 6,1 mois de la survie sans progression chez les patients recevant le pertuzumab en plus du trastuzumab et du docétaxel, avec une augmentation minime ou nulle des effets toxiques cardiaques. Le pertuzumab est également approuvé en tant que traitement néoadjuvant en association avec le trastuzumab et le docétaxel pour les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif, localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce. Ceci était basé sur un essai randomisé dans lequel 39,3 % des patientes traitées par le pertuzumab, le trastuzumab et le docétaxel ont obtenu une réponse complète pathologique (pCR) par rapport à 21,5 % des patientes traitées par le trastuzumab et le docétaxel au moment de la chirurgie .

La dose recommandée de pertuzumab est de 840 mg en dose initiale suivie de 420 mg toutes les 3 semaines administrée en perfusion intraveineuse sur 30 à 60 minutes. Les effets indésirables observés avec le pertuzumab sont l’alopécie, la diarrhée, les nausées, la neutropénie et la cardiomyopathie.

5.4. Ado-Trastuzumab Emtansine

L’ado-trastuzumab emtansine est un conjugué anticorps-médicament constitué de l’anticorps monoclonal trastuzumab lié à l’agent cytotoxique mertansine (DM1). La plupart des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif finissent par développer une résistance. L’ado-trastuzumab offre un nouveau mécanisme pour surmonter la résistance au trastuzumab en exploitant le trastuzumab pour cibler l’activité cytotoxique du DM1 sur les cellules surexprimant HER2. L’ado-trastuzumab est autorisé en monothérapie pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2-positif chez les patients ayant déjà reçu du trastuzumab et un taxane, séparément ou en association. L’autorisation a été accordée sur la base des résultats de l’étude EMILIA qui a comparé l’ado-trastuzumab au lapatinib plus capécitabine. L’étude a montré une survie sans progression et une survie globale significativement prolongées avec moins de toxicité que le lapatinib plus capécitabine .

La dose recommandée d’ado-trastuzumab est de 3,6 mg/kg en perfusion IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les effets indésirables les plus fréquents sont la fatigue, les nausées, les douleurs musculo-squelettiques, la thrombocytopénie, les céphalées, la transaminite, la constipation et la neuropathie périphérique. Les effets indésirables graves comprennent une insuffisance hépatique, une encéphalopathie hépatique, une hyperplasie nodulaire régénérative, un dysfonctionnement cardiaque et une pneumopathie interstitielle.

5.5. Nératinib

Le nératinib est un inhibiteur oral irréversible de la tyrosine kinase de HER2 et EGFR. Une étude ouverte de phase II dans le cancer du sein localement avancé (CBLA) a montré un taux de survie sans progression à 16 semaines de 75% chez 36 patientes n’ayant jamais reçu de trastuzumab et de 51% dans la maladie déjà traitée . La diarrhée était l’effet toxique de grade 3/4 le plus fréquent (21%) dans cette étude. L’évaluation de phase III du nératinib est en cours dans le cancer du sein au stade précoce traité par trastuzumab en adjuvant.

5.6. Afatinib

L’afatinib est un inhibiteur oral et irréversible ciblant EGFR/HER1, HER2 et HER4. Les résultats d’une étude de phase II de l’afatinib pour le MBC HER2-positif en progression posttrastuzumab () ont montré 4 réponses partielles parmi 35 patientes évaluables. Les EI de tous grades les plus fréquents liés au traitement comprenaient la diarrhée (90,2 %) et les éruptions cutanées (65,9 %). LUX-Breast 1 est une étude de phase III en cours sur la vinorelbine associée à l’afatinib ou au trastuzumab pour le MBC HER2-positif chez les patients qui ont échoué à un régime contenant du trastuzumab en tant que traitement de première ligne du MBC ou en tant que thérapie adjuvante .

6. Conclusion

HER2 a servi de biomarqueur pronostique et prédictif dans les cancers du sein et gastrique/gastro-œsophagien. Les thérapies dirigées contre HER2 ont révolutionné le traitement des cancers du sein et de l’estomac surexprimant HER2 et amélioré le résultat clinique. Bien qu’il ait été constaté que la surexpression de HER2 était également corrélée à un mauvais résultat dans d’autres cancers, les thérapies dirigées contre HER2 ont donné des résultats décevants. Divers nouveaux agents dirigés contre HER2, seuls ou en association, sont en cours d’étude et, dans un avenir proche, nous nous attendons à des implications plus variées des thérapies dirigées contre HER2. Jusqu’à ce que des données plus robustes sur la signification pronostique de HER2 dans d’autres cancers soient disponibles, le test HER2 et les thérapies dirigées vers HER2 sont recommandés uniquement dans les cancers du sein et de l’estomac/gastro-œsophage.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.