- La cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps ou ADCC est un mécanisme critique qui sous-tend l’efficacité clinique des anticorps thérapeutiques anticancéreux ;
- L’exocytose des granules est un mécanisme majeur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps ou ADCC
- La stimulation du récepteur Fc (FcR) des cellules NK humaines activées stimule l’expression du ligand Fas sur les cellules NK facilite la destruction des cellules cancéreuses porteuses de Fas.
Au cours des dernières décennies, la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps ou ADCC a été identifiée comme l’un des mécanismes critiques sous-tendant l’efficacité clinique des anticorps thérapeutiques anticancéreux. L’ADCC est une réponse immunitaire innée à médiation cellulaire. Il s’agit d’un mécanisme effecteur clé par lequel les anticorps thérapeutiques dirigés contre des cibles de surface cellulaire sur les cellules cancéreuses exercent leur effet clinique.
Le processus est médié par les cellules effectrices du système immunitaire portant les récepteurs Fc et iC3b, notamment les tueurs naturels (NK), les monocytes, les macrophages et les éosinophiles.
Les cellules NK sont de grandes cellules lymphoïdes exerçant une cytotoxicité sur les immunoglobulines G1 (IgG1) et IgG3
La voie perforine/granzyme (exocytose des granules) est un mécanisme majeur impliqué dans ce processus de destruction des cellules cancéreuses cibles. Cette voie est critique pour les mécanismes de défense de l’hôte, y compris la clairance virale et la destruction des cellules tumorales.
En plus de l’exocytose des granules, la stimulation par la ligature du récepteur Fc (FcR) des cellules NK humaines activées stimule l’expression du ligand de Fas (FasL ou CD95L, une protéine transmembranaire de type II qui appartient à la famille du facteur de nécrose tumorale (TNF)) sur les cellules NK (il s’agit de l’up-regulation transcriptionnelle du ligand de Fas). Ceci, à son tour, facilite la destruction des cellules cancéreuses porteuses de Fas (CD95/APO-1).
De plus, lorsque les cellules NK au repos sont activées, leurs récepteurs Fas deviennent compétents pour délivrer des signaux de suicide autocrine. L’interaction du ligand Fas sur les cellules NK stimulées par les récepteurs Fc avec leurs récepteurs Fas peut entraîner l’apoptose des cellules NK, ce qui influence de manière critique la capacité de ces cellules à médier la mort cellulaire paracrine et autocrine.
Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps : Le processus
- Un anticorps, tel qu’une immunoglobuline G (IgG), se lie à une cellule cancéreuse cible qui a été reconnue par des anticorps spécifiques. La partie Fc de cet anticorps est reconnue par le récepteur Fc d’une cellule NK (ou PBMC).
- NK, grandes cellules lymphoïdes exerçant une cytotoxicité sur des cibles opsonisées IgG1 ou IgG3 en libérant de la perforine (protéine cytolytique présente dans les granules des lymphocytes T cytotoxiques ou CTL) et des granzymes (granules cytoplasmiques toxiques)
- Lors de la dégranulation, la perforine s’insère dans la membrane plasmique de la cellule cancéreuse cible.
- Après avoir pénétré dans la cellule cancéreuse cible, ce processus lyse activement (déclenche l’apoptose)
Exemple
Dans environ 30% de tous les cancers du sein, les cellules affichent des niveaux anormalement élevés du récepteur constitutivement actif, le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain ou HER2, à leur surface. Ces cancers du sein sont connus sous le nom de cancer du sein HER2 positif. HER2 peut, dans ce cas, être utilisé comme antigène cible.
Le trastuzumab (Herceptin® ; Genentech/Roche) inhibe la croissance du cancer du sein HER2-positif par l’activation d’une réponse tumorale de l’hôte via ADCC
Efficacité clinique
Des études ont montré que l’élimination des ingrédients anticorps fucosylés des anticorps thérapeutiques suscite un ADCC élevé en éludant les effets inhibiteurs des IgG plasmatiques sur la liaison FcgammaRIIIa (interaction latérale effectrice) et des anticorps fucosylés sur la liaison antigène (interaction latérale cible).
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. Expression différentielle des granzymes A et B dans les sous-ensembles de lymphocytes cytotoxiques humains et les cellules régulatrices T. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2840-8. Epub 2004 Jul 6. Lien vers l’article : http://www.bloodjournal.org/…
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Lien vers PubMed : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/… Petricevic B, Laengle J, Singer J, Sachet M, Fazekas J, Steger G, Bartsch R et al. Le trastuzumab provoque une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps et une phagocytose dans la même mesure chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2/neu en phase adjuvante et métastatique. J Transl Med. 2013 Dec 12;11:307. doi : 10.1186/1479-5876-11-307.
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