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Revue

Méthodes

Le 06/02/2018, une recherche documentaire complète a été effectuée sur les articles publiés après 2012 en utilisant les termes MeSH, les termes Emtree et les mots-clés sur les cinq bases de données suivantes (PubMed/Medline, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library, Thomas Reuters/Web of Science et ClinicalTrials.gov). Les résultats de la recherche n’étaient limités à aucune zone géographique. La recherche documentaire a permis d’identifier un total de 390 articles.

Les études répondant aux critères suivants ont été incluses comme suit : (1) études portant sur l’efficacité et la sécurité des régimes à base de bortézomib dans la population de patients LCMM ; (2) études ayant soit un taux de réponse global (ORR), soit une très bonne réponse partielle ou mieux (≥VGPR) ; (3) études se concentrant sur les modèles de présentation clinique, les raretés cliniques et le suivi de la maladie dans la population de patients LCMM. Nous avons inclus uniquement les études en langue anglaise. Si plusieurs publications étaient disponibles pour une étude donnée, l’article avec la date de publication la plus récente a été inclus.

Deux examinateurs indépendants (AR, MNM) ont initialement passé au crible tous les titres et résumés récupérés pour en vérifier la pertinence. Le même protocole a été utilisé pour examiner le texte intégral des articles. Tout conflit a été résolu par la discussion. Après une sélection détaillée, six études impliquant un total de 1054 patients LCMM ont été incluses.

Un auteur (AR) a extrait les données, qui ont ensuite été examinées par le deuxième auteur (MNM). Nous avons analysé les variables suivantes : auteur, année, conception de l’étude, nombre de sujets (groupe d’intervention), âge médian, régime de bortézomib, dosage, ORR, réponse complète (CR), VGPR, réponse partielle (PR), OS, PFS, effets indésirables ≥ grade 3, 4, signe et symptômes lors de la présentation initiale, signe et symptômes lors de la progression de la maladie, surveillance de la maladie par électrophorèse des protéines urinaires (UPEP), taux de chaînes légères libres sériques (sFLC) et ratio sFLC. Si les données souhaitées n’étaient pas rapportées dans une étude, nous les avons documentées comme non spécifiées (NS). Nous avons résumé les données numériques et catégorielles à l’aide d’une analyse statistique.

Résultats

Dans une étude similaire de Bradwell et al. incluant 224 patients, 82 patients ont été évalués au suivi après une chimiothérapie par vincristine, doxorubicine et melphalan à haute dose. Une RC a été observée chez 26 (31,7 %) patients comme indiqué par des niveaux normaux d’uFLC par rapport à seulement neuf (10,9 %) patients par leurs niveaux normaux de sFLC, indiquant des résultats faussement négatifs avec l’uFLC par rapport au sFLC .

Discussion

Le myélome multiple à chaîne légère est le troisième type le plus commun de MM et porte un pronostic sombre . Les plasmocytes dans le LCMM varient dans leur présentation morphologique d’un degré de maturité à un degré d’anaplasie . Dans de rares cas, on observe également une morphologie de type anneau de signet, caractérisée par une grande vacuole cytoplasmique unique avec un noyau excentré et aplati. Des inclusions de type bâtonnet d’Auer au sein des plasmocytes, spécifiquement dans les LCMM, ont également été rapportées .

Chez les patients chez qui on a diagnostiqué des LCMM, les signes et symptômes les plus courants à la présentation de la maladie étaient des douleurs osseuses, une faiblesse et une insuffisance rénale. Les lésions osseuses lytiques, l’épanchement pleural, l’EMD, l’anémie et l’hypercalcémie étaient les complications observées au fur et à mesure de l’évolution de la maladie. Un patient a également développé un syndrome POEMS (tableau 1) . Ces résultats sont similaires à ceux observés dans d’autres types de MM tels que décrits par Rajikumar et al. (2016) . Cependant, l’atteinte rénale est observée plus fréquemment dans le LCMM par rapport aux autres types de MM (tableau 1) .

La maladie rénale dans le MM est généralement due aux immunoglobulines circulantes et aux FLCs entraînant une néphropathie tubulaire, connue sous le nom de néphropathie moulée par le myélome (MCN) . La NMC est caractérisée par le dépôt cristallin et la précipitation subséquente de CLF monoclonales κ ou λ dans les tubules distaux. La NMC survient le plus souvent lorsque les taux de FLC sériques dépassent 100 mg/dL, les taux de FLC inférieurs à 70 mg/dL étant très rares. Les concentrations élevées de FLC dans le tubule proximal du rein dépassent la capacité de réabsorption, ce qui fait que les FLC passent dans l’anse de Henle où elles se lient à la protéine de Tamm-Horsfall, ce qui entraîne la formation de plastes dans les tubules distaux. Sur le plan histologique, on observe dans les tubules distaux et dans les canaux collecteurs des cas de chaînes légères intra-tubulaires d’aspect dur et fracturé. Des cellules mononucléaires sont recrutées pour tenter d’éliminer ces chaînes légères, ce qui entraîne une réaction de cellules géantes autour des chaînes. Très rarement, le dépôt et la cristallisation des chaînes légères se produisent dans les tubules proximaux, ce que l’on appelle la tubulopathie proximale à chaînes légères (TPLC). Occasionnellement, le dépôt de FLC se produit dans les histiocytes interstitiels, ce qui entraîne une histiocytose à cristaux (CSH). Dans la LCPT et la CSH, les FLC sont typiques du type κ et possèdent certaines propriétés chimiques innées qui leur permettent de résister à la dégénérescence protéolytique, favorisant ainsi leur agrégation et leur cristallisation. Récemment, une morphologie non cristalline a été incluse dans le spectre histologique du LCPT. Des vacuoles ou des granules sont observés dans le cytoplasme des cellules tubulaires proximales de morphologie non cristalline. Depuis la biopsie rénale, la survie rénale médiane est plus courte pour la morphologie non cristalline (64 mois ± 17,8) par rapport à la morphologie cristalline de la TCLP (135 mois ± 5,5), tandis que le pronostic en cas de CSH reste incertain. L’apparition simultanée des trois présentations histologiques (NMC, TCLP et CSH) chez un patient atteint de MM est une rareté clinique.

Une comorbidité rare mais très grave du LCMM est l’amylose AL systémique à chaînes légères. Elle n’est observée que dans 5 à 10 % des cas de MML. De grandes quantités de chaînes légères monoclonales produites par les plasmocytes s’agrègent dans les tissus sous la forme de fibrilles insolubles qui forment l’amyloïde . Au microscope optique, en utilisant le colorant rouge Congo, on observe généralement des dépôts rouges homogènes qui produisent une biréfringence vert pomme en lumière polarisée. Tous les organes, à l’exception du cerveau, peuvent être touchés chez les patients atteints d’amylose AL, mais le cœur et les reins sont les organes les plus fréquemment touchés. L’atteinte de la peau, en particulier les modifications scléreuses douloureuses de la peau des extrémités, ne se produit que chez 25 % des patients. Le nombre d’organes touchés détermine généralement le pronostic chez ces patients. L’atteinte de plus de deux organes indique généralement un mauvais pronostic. Sans traitement, la survie médiane est estimée à environ 13 mois.

Les autres présentations cliniques rares chez les patients atteints de LCMM comprennent un plasmocytome hépatique se présentant comme une lésion nodulaire, un ictère et une douleur dans l’hypochondre droit. Des lésions uniques ou multiples occupant l’espace, une hépatomégalie, une obstruction biliaire extra-hépatique et une ascite peuvent être observées dans le cas d’une maladie agressive qui est associée à un résultat très médiocre même avec une prise en charge agressive. Une autre présentation rare est celle d’une tumeur plasmacytoïde épidurale dans le contexte d’un LCMM se manifestant par des douleurs dorsales aiguës, une fracture vertébrale pathologique et une perte de poids. L’atteinte des ganglions lymphatiques médiastinaux dans le cadre d’un double LCMM (c.-à-d., cellules positives pour les chaînes légères lambda et kappa) est également une présentation clinique très rare. Le plasmocytome sous-glottique se présentant comme une lésion nodulaire bénigne au niveau de la sous-glotte et un asthme de l’adulte (dyspnée et sifflement expiratoire) est une rareté clinique. Il est généralement traité localement par excision au laser CO2 et par une thérapie systémique pour traiter le MM sous-jacent. Werner en 1991 a rapporté 111 cas de plasmocytome laryngé dont 21 cas avaient un LCMM sous-jacent . Wein en 2002 a revu 12 cas de plasmocytome de la sous-glotte. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 53 ans, avec une prédominance masculine et féminine de 2:1. Six des 12 patients étaient atteints de LCMM. Les symptômes présentés étaient l’essoufflement et l’enrouement. La stabilisation des voies respiratoires par trachéotomie a été nécessaire chez 58 % des patients. Les patients ont été traités principalement par radiothérapie localisée.

L’atteinte cutanée chez les patients atteints de MM est rare et ne se produit qu’au stade avancé de la maladie. Elle résulte généralement d’une propagation directe à partir d’une lésion osseuse ostéolytique sous-jacente. Les lésions apparaissent sous forme de papules ou de nodules rouges ou violacés, fermes, à surface lisse, d’un diamètre de 1 à 5 cm, généralement sur le tronc et l’abdomen. Dans de rares cas, des lésions plus larges ressemblant à des plaques sont également observées. Histologiquement, une infiltration interstitielle nodulaire ou diffuse est généralement observée. Une revue de la littérature révèle que les patients atteints de MM avec une atteinte cutanée présentent des immunoglobulines (Ig) G dans 56%, IgA dans 24%, FLCs dans 12%, IgD dans 4% et IgM dans 4% des patients . Dans son étude portant sur 284 patients atteints de MM, Bayer-Garner et al. ont constaté que seuls 14 patients présentaient des lésions cutanées au moment du diagnostic. Sur ces 14 patients, 10 patients étaient des variantes IgG (4 λ, 6 κ), un patient était une variante IgA (κ), un patient était une variante IgM (κ), un patient était une variante non sécrétoire et un patient était une variante de la chaîne légère κ .

La progression du LCMM vers une leucémie plasmocytaire secondaire (SPCL) peut se produire et cette progression est généralement accompagnée d’une éosinophilie du sang périphérique (PBE). Il a été suggéré que cette progression des LCMM en SPCL a déclenché quelques altérations génétiques ou fonctionnelles conduisant à l’EPB qui n’était pas présente au moment du diagnostic initial . Il est intéressant de noter que l’EBP est un indicateur de mauvais pronostic dans les tumeurs malignes solides, ce qui peut expliquer le moins bon résultat de la SPCL par rapport à la LCP primaire. Plusieurs hypothèses ont été suggérées afin d’expliquer les mécanismes déclenchant l’éosinophilie chez les patients atteints de MM. La production d’éosinophiles peut être déclenchée directement par les protéines libérées par les cellules tumorales nécrotiques ou par les facteurs de croissance produits par les leucocytes au cours de la réponse immunitaire contre les cellules malignes. Les facteurs de croissance libérés par les cytokines produites par les cellules tumorales elles-mêmes peuvent également déclencher l’éosinophilopoïèse. En outre, la production d’éosinophiles peut être due à une réponse familiale génétiquement déterminée aux tumeurs malignes. La stimulation directe des éosinophiles par les cellules FLC peut être une autre explication possible de l’éosinophilie chez les patients atteints de LCMM. Des données provenant de populations d’étude plus importantes sont nécessaires pour établir une relation causale entre les LPC et les PBE et pour déterminer les différents mécanismes de production accrue d’éosinophiles chez les patients atteints de dyscrasie plasmocytaire comme le LCMM.

Il a été suggéré que le niveau de LDH est un facteur pronostique indépendant chez les patients atteints de MM et peut être associé à la résistance aux médicaments. Un taux élevé de lactate déshydrogénase (LDH) est également associé à l’EMD. Un taux élevé de LDH chez un patient atteint de MM devrait alerter le clinicien sur la possibilité d’une EMD, mais les données significatives font défaut .

Le bortézomib et la bendamustine sont des médicaments approuvés par la FDA pour le traitement du MM réfractaire récidivant et de la leucémie lymphoïde chronique, respectivement, et ils ont montré d’excellents résultats lorsqu’ils ont été étudiés chez les patients atteints de LCMM . Dans l’étude de Zhang et al. (2014), les patients traités par le bortézomib (V) en association avec la dexaméthasone (D) ont montré un ORR de >95 % par rapport à un ORR de 60 % chez les patients traités par des schémas non-bortézomib (tableau 2) . Une meilleure SSP statistiquement significative a été observée dans le groupe bortézomib par rapport au groupe non bortézomib (25 % contre 9 % à deux ans). Les patients du groupe bortézomib ont également montré une meilleure SG par rapport au groupe non-bortézomib (24% contre 9% à cinq ans), mais une différence statistiquement significative n’a pas été trouvée.

Dans l’étude de Mrachacz et al. (2015) et de Tessenow et al. (2017), les patients traités par une combinaison de bortézomib, de bendamustine (B) et de prednisone (P) ont montré un ORR de > 95% (tableau 2) . Cependant, une meilleure SSP a été observée lorsque le bortézomib était utilisé en association avec la bendamustine par rapport à la dexaméthasone (95 % contre 25 % à deux ans). De même, une meilleure SG (90 % à deux ans) a été observée avec le bortézomib en association avec la bendamustine. La leucopénie, la thrombocytopénie et les infections modérées ont été les effets secondaires observés chez quelques patients. En outre, plus de patients ont montré une amélioration de leur fonction rénale avec B+P+V par rapport à V+D (68,7% contre 41,6%).

Selon les directives de l’International Myeloma Working Group (IMWG), l’UPEP et l’iFLC sérique sont les mesures utilisées pour surveiller les patients atteints de LCMM . Dejoie et al. (2016) dans son étude a démontré les différents outils utilisés pour le diagnostic et le suivi des patients atteints de LCMM (Tableau 3) . L’étude a montré qu’au moment du diagnostic, l’iFLC sérique était une mesure plus sensible de la maladie par rapport à l’UPEP, comme le démontre le taux de détection de 100 % par le premier. Des résultats similaires ont été démontrés pendant le suivi de la maladie au cours du premier et du troisième cycle de traitement, car davantage de patients ont été détectés par l’iFLC sérique par rapport à l’UPEP. Dans l’évaluation de la FLC urinaire (uFLC) et de l’iFLC sérique au premier et au troisième cycle de traitement, les niveaux de uFLC ont montré un plus grand degré de réponse puisqu’ils sont devenus négatifs chez un plus grand nombre de patients alors que les niveaux d’iFLC sérique étaient toujours anormaux chez la plupart de ces patients. Ce résultat montre que les échantillons d’urine sous-estiment la production de FLC et prédisent ainsi faussement la réponse au traitement, car les FLC sont réabsorbés et métabolisés par les reins, et leur niveau pourrait être affecté par le niveau de la fonction rénale.

En outre, un niveau sérique d’iFLC anormal à la fin du traitement de consolidation a montré une PFS plus courte de manière statistiquement significative que les patients ayant des niveaux d’iFLC normaux. Cependant, aucune association statistiquement significative entre le taux sérique d’iFLC et l’OS n’a été trouvée. Le ratio sFLC s’est avéré encore plus pronostique que le taux d’iFLC sérique, car il était significativement prédictif de la PFS et de la SG. L’UPEP n’a pas atteint de signification statistique dans la détermination de la PFS ou de la OS. Une constatation similaire de l’iFLC sérique comme indicateur sensible de la maladie chez les patients LCMM a été trouvée dans une étude de Bradwell et al. (2003), dans laquelle le niveau d’iFLC sérique est resté anormal chez la plupart des patients après le traitement, où le niveau d’uFLC est devenu normal autrement . Haeney et al. (2017) ont démontré des résultats similaires, car un plus grand nombre de patients ont été détectés par l’iFLC sérique par rapport à l’uFLC .