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Un spermatozoïde de mammifère est caractérisé par deux parties morphologiques et fonctionnelles, à savoir la tête et le flagelle, chacune optimisée pour une tâche particulière. Ces deux unités sont façonnées et assemblées au cours de la phase cytomorphogénique de la spermatogenèse, appelée spermiogenèse. Alors que le flagelle est le module moteur qui contribue à fournir la « force » qui pousse le sperme éjaculé vers le site de l’ovule pour la fécondation, la tête encapsule précisément la moitié du génome paternel qui, une fois englouti dans l’ooplasme de l’ovule, entraîne la formation du zygote et la restauration de la condition diploïde. Pour cela, le spermatozoïde doit franchir les barrières protectrices de l’ovocyte, la couche des cellules cumulus et la zone pellucide (ZP). Avant de pénétrer dans la ZP, le spermatozoïde fécondant doit subir un changement morphologique principal impliquant la rupture de l’acrosome avec la libération consécutive d’enzymes hydrolytiques stockées, ce que l’on appelle la réaction acrosomique (RA).1 D’où l’importance de l’acrosome qui est considéré comme indispensable à la fécondation.1 Les spermatozoïdes sans acrosome sont en fait infertiles.2 Les premières études menées chez les rongeurs ont indiqué que le site où le spermatozoïde fécondant commence l’EI se trouve dans le cumulus3, mais des études ultérieures, réalisées avec des œufs sans cumulus, ont établi au fil des ans que l’inducteur physiologique de l’EI chez les mammifères est la ZP4,5. Récemment, cependant, Jin et al.6, utilisant la technique de la fécondation in vitro avec des ovocytes de souris enfermés dans le cumulus et des spermatozoïdes transgéniques marqués par fluorescence pour détecter le début de l’EI, ont montré que les spermatozoïdes, dans des conditions naturelles, subissent l’EI dans le cumulus. Ainsi, avec cette découverte récente, il semble que le cumulus soit crucial pour l’EI tel qu’il a été conçu à l’origine.7

On peut se demander s’il n’existe pas une sorte de destin parallèle impliquant les études consacrées à la nature de l’acrosome. A l’origine, l’acrosome était décrit comme un lysosome modifié.8 Des études successives ont cependant établi que l’acrosome est une vésicule sécrétoire directement dérivée du Golgi.9,10 Des preuves expérimentales récentes,11 indiquent néanmoins la nécessité d’une révision du concept  » acrosome = organite dérivé du Golgi « . Conformément à la suggestion initiale, Berruti et al.12 ont proposé que l’acrosome soit un nouvel organite lié au lysosome (LRO). Les LRO représentent une famille d’organites membranaires restreints à certains types de cellules spécialisées, qui comprend les mélanosomes, les granules lytiques, les corps denses plaquettaires, les exosomes et les synaptosomes.13,14 Les LRO ont des stades de maturation fonctionnels et dynamiques, comme l’indique l’implication de nombreuses protéines de la famille Rab, c’est-à-dire de petites GTPases essentielles à la fusion et au transport des vésicules.13-En particulier, la biogenèse des LRO est caractérisée par le flux dynamique de protéines et de vésicules entre des compartiments endosomaux distincts ; au niveau de la plaque tournante de l’endosome précoce (EE), la voie endocytaire se connecte à la voie exocytaire qui, à son tour, trie, via le réseau transgolgi (TGN), les protéines nouvellement synthétisées du réticulum endoplasmique (RE) vers le système endosomal14. D’une part, les systèmes de transport vésiculaire dans la biogenèse du REL sont assez communs parmi les différents types de cellules, mais d’autre part, la ou les cargaisons de protéines que les vésicules transportent peuvent varier considérablement, selon l’expression spécifique au tissu ou à la cellule de la cargaison donnée. Hu et al.15 ont fourni un profilage précis des protéomes LRO.

En bref, nous sommes arrivés à la conclusion que l’acrosome peut représenter un nouveau membre de la famille LRO en tenant compte, tous ensemble, d’une série de traits qui caractérisent l’acrosome du sperme, dont certains ont été bien établis tandis que d’autres n’ont été découverts que récemment. En bref, (a) l’acrosome contient un pH acide et certaines hydrolases lysosomales, ainsi que des enzymes/protéines uniques comme l’acrosine et la protéine de liaison à l’acrosine (ACRB/OY-TES-1).11 Ces protéines suivent la voie de biosynthèse (transport antérograde) et sont emballées dans des vésicules centrales denses en électrons, appelées granules proacrosomales, probablement au niveau/après le réseau trans-Golgi (TGN).16 Des protéines motrices comme KIFC1 17 et des membres de la famille Rab comme Rab 27a18 ont été décrits comme jouant un rôle dans le trafic des vésicules du Golgi vers l’acrosome ; (b) l’acrosomogenèse est regroupée en quatre phases : Golgi, Cap, Acrosome et Maturation. À la fin de la phase Cap, l’appareil de Golgi des spermatides migre vers le côté opposé de la cellule10,16, mettant ainsi fin au transport des glycoprotéines vers l’acrosome par la voie de biosynthèse de Golgi. Des voies extra-Golgi, contribuant à l’élargissement et à la maturation de l’acrosome en développement, ont cependant été décrites19,20 ; (c) le TGN est l’une des principales plaques tournantes de la cellule, car il est impliqué dans le transport des protéines/membranes à partir de la voie de biosynthèse, ainsi que dans la réception de la cargaison protéique par transport rétrograde à partir des compartiments endocytiques21 ;(d) des preuves récentes ont montré que des composants de la machinerie endocytaire sont impliqués dans la biogenèse de l’acrosome, ce qui apporte un soutien expérimental à la suggestion précoce de West et Willison20 selon laquelle il existe au moins deux sources de transport vésiculaire, l’une provenant du Golgi et l’autre de la membrane plasmique, concomitantes au développement de l’acrosome. Parmi les composants découverts, il y a : Afaf (Acrosome formation associated factor) qui se localise sur les endosomes positifs EEA1 (early endosome antigen 1);22 SH3P13, une protéine vésiculaire qui fonctionne dans l’endocytose des récepteurs médiée par la clathrine ;23 SPE-39, un régulateur de la délivrance lysosomale identifié à l’origine dans les cellules spermatogènes;24 UBPy,25 une enzyme de déubiquitination identifiée à l’origine comme une protéine interagissant avec la protéine de trafic endocytique Hbp26 et le facteur d’échange RasGRF1.27

Dans la souris, l’UBPy, maintenant officiellement appelée Usp8 (ubiquitin-specific protease 8), a été identifiée de façon moléculaire comme une déubiquitinase contenant les caractéristiques typiques de la famille UBP des enzymes de déubiquitination27. Bien que présente dans un plus grand nombre de tissus, la mUBPy est fortement exprimée et limitée au testicule et au système nerveux central.27 De manière classique, les déubiquitinases favorisent l’élimination et le traitement de l’ubiquitine conjuguée des protéines, jouant ainsi des rôles régulateurs au niveau du renouvellement et de la dégradation des protéines. Par la suite, en exploitant les technologies de transfection cellulaire, UBPy/Usp8 est apparu comme un régulateur clé du tri endosomal et de la morphologie des vésicules28.-Cependant, pour établir un rôle physiologique  » in vivo « , UBPy/Usp8 a été largement étudié dans les cellules germinales mâles et les observations suivantes ont été faites :12 (1) UBPy interagit avec la spermatide Hbp/STAM2 qui, seule, interagit avec son partenaire de liaison Hrs pour donner naissance au complexe ESCRT-0 de la spermatide. ESCRT-0 (Endosomal Sorting Complex Required for Transport-0) est le complexe qui attribue d’abord la directionnalité au tri endosomal et est recruté dans l’EE (endosome précoce) ; (2) les vésicules marquées par UBPy/Hbp/Hrs se développent dans l’acrosome en formation, qui est également positif pour EEA1 ; (3) Vps54, une protéine vésiculaire travaillant dans le transport rétrograde à partir de l’EE,31,32 est impliquée dans l’acrosomogenèse ; (4) UBPy, par l’intermédiaire de son domaine MIT (microtubule interacting and trafficking/transport), s’associe directement aux microtubules des spermatides, médiant ainsi probablement le lien entre la vésicule endocytique itinérante triée et les microtubules ; l’acrosomogenèse est un processus qui dépend des microtubules, analogue à la biogenèse du LRO.14,16 Ces résultats, couplés à d’autres études récentes (voir le travail sur EHD1 33), soutiennent fortement l’évidence que la voie endocytique joue également un rôle critique dans la biogenèse de l’acrosome. En outre, il a été démontré très récemment que les spermatozoïdes de souris exprimant la variante Vps54(L967Q) sont dépourvus d’acrosome parce que les vésicules marquées par UBPy et Vps54(L967Q) ne sont pas capables de se développer en acrosome.34 La mutation ponctuelle Vps54(L967Q) est responsable du phénotype de la souris wobbler,35 caractérisé par une maladie du motoneurone et un défaut de spermiogenèse. Les spermatozoïdes de wobbler ont une tête ronde, sont dépourvus d’acrosome et sont infertiles.34 La raison pour laquelle la mutation Vps54 de wobbler affecte en particulier les motoneurones et les spermatides n’est pas encore claire. Jusqu’à présent, Vps54 a été étudié essentiellement chez la levure, où il donne naissance, avec Vps51, Vps52 et Vps53, au complexe GARP (Golgi Associated Retrograde Protein);31,32 en particulier, Vps54 intervient dans le transport rétrograde de l’EE vers le TGN.32 Après la découverte du complexe GARP chez la levure Saccharomices cerevisiae il y a une dizaine d’années, son étude a connu une accalmie et ce n’est que récemment que l’intérêt a ressurgi avec la caractérisation du complexe orthologue chez les eucaryotes supérieurs.36 Cependant, la levure ne possède pas de LRO. Il se pourrait – et ce n’est qu’un point de vue spéculatif pour suggérer une direction possible pour les travaux futurs – que dans des types cellulaires spécialisés caractérisés par la présence d’un LRO spécifique, Vps54, recruté par des activateurs/effecteurs spécifiques à la cellule, attache la cargaison protéique EE au LRO en formation. La figure 1 illustre un schéma simplifié de la biogenèse de l’acrosome. Comme les modèles animaux sont des outils importants pour l’étude des troubles du LRO connus pour caractériser certaines maladies génétiques humaines,13,14 la souris wobbler, caractérisée par la mutation ponctuelle Vps54(L967Q), pourrait être un outil utile pour étudier l’acrosomogenèse défectueuse.

En guise de conclusion, nous souhaitons rappeler l’attention vers une autre direction de recherche, potentiellement importante. Les spermatozoïdes sont des cellules hautement polarisées ; les spermatozoïdes atteignent non seulement des domaines polarisés distincts de la membrane plasmique, mais aussi une forte polarisation des organelles cellulaires comme l’acrosome au pôle antérieur et le flagelle au pôle postérieur de la cellule. L’établissement d’une telle polarisation est essentiel pour la fonction des spermatozoïdes, comme nous l’expliquons dans l’introduction de ce commentaire. Des preuves de plus en plus nombreuses révèlent maintenant que l’endocytose joue un rôle important non seulement dans l’établissement/le maintien de domaines membranaires polarisés, mais aussi dans la localisation intracellulaire appropriée des protéines de polarité clés.37 On sait que les composants de la machinerie ESCRT, qui contrôlent le tri ultérieur des cargaisons endocytiques de l’EE, sont nécessaires à la polarité épithéliale, alors qu’à l’inverse, les protéines qui agissent en aval du tri ESCRT ne sont pas nécessaires.37 Dans le même temps, certaines protéines de polarité peuvent également réguler la machinerie endocytique.37 En d’autres termes, il s’agit donc d’un concept émergent concernant la régulation réciproque entre les protéines de polarité et les régulateurs endocytiques. En outre, une autre question clé corollaire mérite notre attention : comment les protéines résidentes de l’acrosome sont-elles triées parmi les vésicules/organelles de trafic antérograde/rétrograde spécifiques aux spermatozoïdes et conventionnelles ? Il pourrait être intéressant d’entreprendre des recherches pour étudier la relation possible entre l’endocytose, la polarité et le signal de tri des protéines au cours de l’acrosomogenèse. Enfin, une autre question ouverte est de savoir comment le tri des cargaisons est couplé à la motilité des vésicules pendant l’acrosomogenèse, surtout à la lumière de la découverte que UBPy est capable d’interagir avec les microtubules des spermatides12. Des études récentes13-15,38 ont révélé que des membres spécifiques des complexes AP-1, AP-2, AP-3 et AP-4, structurellement et fonctionnellement apparentés, qui sont des composants de vésicules enrobées qui médient le trafic intracellulaire de protéines membranaires intégrales, ainsi que des protéines motrices comme la kiné-sine KIF13A, la dynéine cytoplasmique et la myosineVa, régulent de manière coordonnée le tri et le positionnement endosomal pour faciliter la biogenèse du LRO. Il serait intéressant de vérifier et de clarifier si et quels adaptateurs de clathrine et moteurs moléculaires sont recrutés dans la biogenèse de l’acrosome.

Ci-après, nous avons brièvement mis en évidence trois grandes directions potentiellement importantes (c’est-à-dire la contribution de la machinerie endocytique, la diaphonie entre les voies endocytiques et biosynthétiques, et la relation  » endocytose-polarité-signal de tri « ) dans l’étude de la biogenèse de l’acrosome. Étant donné que l’acrosome a été considéré, au fil des ans, essentiellement comme un dérivé direct du Golgi, la voie « RE-Golgi-acrosome » a été largement étudiée et établie. Le point de vue  » ER-Golgi-acrosome  » a été si répandu que les composants moléculaires de la machinerie de trafic (parmi lesquels la protéine motrice KIFC1 17 mentionnée ci-dessus et le récepteur de vésicules Rab 27a,18 pour ne citer que deux exemples), ont été attribués au transport biosynthétique (Golgi → acrosome en développement). À l’inverse, l’analyse protéomique des vésicules endocytiques a révélé que KIFC1 est une protéine associée aux endosomes précoces,39 tandis que Rab27a, un membre de la famille Rab des GTPases de type Ras, est connu pour fonctionner dans la maturation et/ou le trafic des LRO13.-15 Enfin, nous ne pouvons pas négliger le fait que si des composants clés de la machinerie EE, comme le complexe UBPy/ESCRT-0, nécessaire à la reconnaissance et au tri de certains récepteurs transmembranaires ubiquinés, sont impliqués dans la biogenèse de l’acrosome, cela suggère l’existence d’un ou plusieurs facteurs membranaires du sperme qui doivent être recrutés sélectivement au niveau de l’acrosome. Étant donné que l’échec de la biogénèse de l’acrosome entraîne la stérilité masculine avec des retombées particulières en ce qui concerne l’infertilité humaine,2 il est à espérer que les études futures seront abordées pour élucider la biologie de l’acrosome dans son intégralité.