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Tout le monde sait que la résistance bactérienne aux antibiotiques est une mauvaise chose, au moins pour les humains et les animaux, sinon pour les bactéries. Des médicaments qui étaient efficaces pour traiter les infections communautaires et hospitalières ne le sont plus car les bactéries ciblées sont résistantes à leur action. Certes, il faudra peut-être un certain temps avant que nous entrions vraiment dans l' »ère postantibiotique » prédite, dans laquelle les infections courantes sont souvent impossibles à traiter. Cependant, même aujourd’hui, les conséquences de la résistance de certaines bactéries peuvent être mesurées comme une augmentation du terme et de l’ampleur de la morbidité, des taux de mortalité plus élevés et des coûts d’hospitalisation plus importants pour les patients infectés par des bactéries résistantes par rapport à ceux infectés par des souches sensibles (1). Des dizaines de nouveaux composés antimicrobiens ont été homologués aux États-Unis au cours du dernier demi-siècle, mais presque tous les « nouveaux antibiotiques » introduits au cours des 40 dernières années étaient des variantes chimiques relativement mineures de composés auxquels les bactéries avaient déjà développé une résistance. Par conséquent, les bactéries ont rapidement adapté les mécanismes de résistance existants pour échapper aux nouveaux composés. En effet, une seule classe d’agents antibactériens chimiquement nouveaux, les oxazolidinones, a été introduite dans l’utilisation clinique depuis les années 1970.

Il ne fait aucun doute que le problème de la résistance est de notre propre fait, une conséquence directe de l’utilisation appropriée et inappropriée de ces « médicaments miracles » par les humains. Les appels abondants en faveur d’une utilisation plus prudente des antibiotiques (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) sont bien justifiés, bien qu’apparemment inutiles. Qui admettrait être contre l’utilisation prudente de quoi que ce soit ? Bien qu’il ne soit pas certain qu’en réduisant notre utilisation de ces médicaments, nous puissions à nous seuls inverser la marée croissante de la résistance (2-5), nous pouvons certainement ralentir et peut-être même arrêter cette marée. Mais comment réduire l’utilisation des antibiotiques ? Bien que de nombreuses décisions relatives à la prescription d’antibiotiques en médecine humaine soient noires ou blanches (clairement nécessaires sur le plan médical ou clairement non indiquées), il existe une vaste zone grise dans laquelle ils apportent un bénéfice clinique faible mais significatif à l’individu (par exemple, une guérison plus rapide de l’otite moyenne aiguë) ou un bénéfice psychologique au patient (par exemple, un effet placebo) et/ou au médecin (par exemple, pour faciliter la clôture d’une consultation). Ces applications des antibiotiques dans la zone grise doivent être mises en balance avec le préjudice supplémentaire causé à la population dans son ensemble par la pression sélective supplémentaire de la résistance aux antimicrobiens. Dans de tels contextes, déterminer ce qu’est une utilisation appropriée d’un antibiotique est une question de jugement dans laquelle les facteurs culturels, sociaux, psychologiques et économiques jouent un rôle au moins aussi important que les considérations cliniques et épidémiologiques.

L’article dans ce numéro de Smith et al. (6) se concentre sur le théâtre de l’utilisation des antibiotiques qui, depuis plus de trois décennies (7), a été la cible principale de ceux qui font campagne pour réduire l’utilisation des antibiotiques : leur utilisation pour la promotion de la croissance et le traitement des animaux destinés à l’alimentation. Plus de la moitié des antibiotiques produits aux États-Unis sont utilisés à des fins agricoles, selon une estimation récente (8), et il ne fait aucun doute que cette application de ces médicaments a contribué à la fréquence généralement élevée de bactéries résistantes dans la flore intestinale des poulets, des porcs et d’autres animaux destinés à l’alimentation. Cependant, la réglementation de l’utilisation des antibiotiques dans l’agriculture a été controversée, en grande partie parce que les décideurs politiques ont été invités à mettre en balance les avantages évidents pour la santé animale ainsi que les avantages économiques de l’utilisation des antibiotiques pour les producteurs de denrées alimentaires, les entreprises pharmaceutiques et peut-être aussi les consommateurs, avec une menace pour la santé humaine qui est souvent difficile à quantifier précisément. L’utilisation d’antibiotiques chez les animaux a au moins quatre effets potentiels sur la santé humaine, chacun d’entre eux présentant des défis distincts en matière de documentation sans ambiguïté et de mesure quantitative.

L’effet le plus facilement démontrable et quantifiable de l’utilisation d’antibiotiques chez les animaux et de la résistance de la flore animale sur la santé humaine est celui des infections zoonotiques qui sont rarement transmises entre humains. En ingérant de la viande contaminée (ou d’autres aliments ayant subi une contamination croisée par des déjections animales ou par des bactéries transmises par la viande lors de leur préparation), les gens peuvent être infectés par des bactéries qui peuvent être pathogènes pour l’homme et qui sont résistantes à un ou plusieurs des médicaments qui pourraient être utilisés pour traiter ces infections. Un exemple qui a suscité beaucoup de discussions récemment est la gastro-entérite (intoxication alimentaire) causée par Campylobacter jejuni résistant aux fluoroquinolones (ciprofloxacine et composés apparentés). Parmi leurs nombreuses utilisations, les fluoroquinolones sont utilisées pour traiter les poulets contre les infections bactériennes, et des Campylobacter résistants aux fluoroquinolones ont été trouvés dans du poulet cru. Il semblerait donc que la consommation de poulets soit un facteur de risque pour l’acquisition d’une infection à Campylobacter résistant aux fluoroquinolones, et certaines études, mais pas toutes, ont soutenu cette proposition. Une récente étude d’évaluation des risques commandée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a estimé qu’environ 8 000 à 10 000 personnes aux États-Unis contractent chaque année des infections à Campylobacter résistant aux fluoroquinolones à partir de poulets et tentent de traiter ces infections avec une fluoroquinolone (9). Les études d’épidémiologie moléculaire confirment le lien de causalité entre la consommation de poulet et les infections à Campylobacter résistantes aux fluoroquinolones. Les souches de Campylobacter trouvées dans la viande de poulet semblent être identiques à celles responsables des infections humaines (10).

Néanmoins, même dans cette situation apparemment simple, documenter et quantifier sans équivoque les effets de l’utilisation d’antibiotiques chez les animaux destinés à l’alimentation sur la santé humaine comporte des réserves. Tout d’abord, la présence de souches identiques de Campylobacter résistantes aux fluoroquinolones chez les poulets et chez les humains n’établit pas de lien de causalité entre l’utilisation de fluoroquinolones chez les poulets et les souches résistantes. De nombreuses preuves suggèrent que les bactéries, y compris les souches résistantes, pénètrent dans l’environnement des volailles à partir de nombreuses sources différentes (11), et que la transmission de bactéries résistantes dans une exploitation peut se produire en l’absence de sélection médiée par les antibiotiques (12). Ainsi, les humains peuvent contracter des infections résistantes à partir d’animaux destinés à l’alimentation même si ces animaux n’utilisent pas d’antibiotiques. Deuxièmement, des études épidémiologiques ont identifié d’autres facteurs de risque d’infection par Campylobacter chez l’homme, notamment le contact avec des animaux de compagnie, comme les chiens et les chats. Ces animaux peuvent être traités avec des fluoroquinolones mais sont rarement testés comme sources potentielles de l’infection humaine.

Malheureusement, les trois autres façons dont l’utilisation des antibiotiques et la résistance chez les animaux destinés à l’alimentation peuvent empiéter sur la santé humaine sont encore plus difficiles à documenter sans ambiguïté, et encore moins à quantifier. La première de ces contributions possibles est de servir de terrain de reproduction pour les gènes de résistance et les opérons, pour l’accumulation de ces gènes sur les intégrons et leur déplacement vers les plasmides et autres éléments accessoires. En d’autres termes, l’utilisation d’animaux pourrait en principe être une force sélective responsable de l’assemblage de groupes de gènes de résistance et du déplacement de ces gènes et groupes de leurs bactéries ancestrales vers les bactéries commensales et pathogènes des mammifères. Deuxièmement, une fois que le mécanisme génétique de la résistance ou de la résistance multiple est assemblé, les bactéries commensales habitant les animaux destinés à l’alimentation peuvent servir de réservoir pour les plasmides codant pour la résistance et d’autres éléments accessoires, et la taille de ce réservoir sera accrue par l’utilisation d’antibiotiques dans l’agriculture. Lorsque les humains ingèrent ces commensaux animaux, ils peuvent transférer leurs éléments de résistance à d’autres souches ou espèces qui sont pathogènes pour les humains. Dans ce cas, les bactéries provenant de sources zoonotiques servent de vecteurs qui transmettent les gènes de résistance à la flore bactérienne humaine. Enfin, il y a la contribution de l’utilisation d’antibiotiques chez les animaux destinés à l’alimentation à la résistance des bactéries qui sont partagées par les animaux destinés à l’alimentation et les humains et transmises de manière infectieuse entre les humains. Parmi les exemples les plus notoires, citons les souches d’Enterococcus résistantes à la vancomycine qui sévissent dans les unités de soins intensifs des hôpitaux. Dans cette situation, il est clair que les organismes résistants peuvent pénétrer dans la flore humaine à partir du contact avec les animaux d’élevage, mais la majorité de l’exposition humaine se produit par transmission d’un humain à un autre (en grande partie dans les hôpitaux), plutôt que par exposition directe à des sources animales et est amplifiée par l’utilisation extensive de la vancomycine dans ces milieux.

Bien que ces trois dernières contributions de l’utilisation des antibiotiques chez les animaux destinés à l’alimentation à la santé humaine soient difficiles à documenter directement et à quantifier empiriquement, l’article de Smith et al. (6) dans ce numéro de PNAS offre un moyen d’évaluer quantitativement la dernière de ces contributions possibles (et dans une certaine mesure l’avant-dernière). Ils abordent et fournissent des réponses à des questions qui devraient être d’un intérêt considérable pour les décideurs politiques formulant des réglementations sur l’utilisation des antibiotiques chez les animaux destinés à l’alimentation : Si l’exposition humaine aux bactéries commensales résistantes aux antibiotiques provenant d’animaux destinés à l’alimentation pouvait être limitée ou empêchée, quelle différence cela ferait-il sur l’impact de ces bactéries (et des éléments accessoires codant pour la résistance) sur la santé humaine, et quels facteurs influent sur l’ampleur de cette différence ?

Smith et al. (6) utilisent un modèle mathématique simple mais réaliste dans lequel il y a un afflux constant de bactéries résistantes via les aliments vers la population humaine. Sur la base de l’analyse des propriétés de ce modèle, ils concluent que pour des bactéries comme les entérocoques qui sont fréquemment transmises entre humains, l' »entrée » de souches résistantes à partir de la chaîne alimentaire ne fera qu’une petite différence dans la prévalence d’équilibre finale des souches résistantes dans la population humaine. La raison de cette conclusion est intuitivement séduisante : le taux d’entrée de bactéries résistantes provenant de sources animales est faible par rapport à l’amplification obtenue par l’utilisation humaine d’antibiotiques et la transmission de souches résistantes entre humains. Plus familièrement, leurs résultats théoriques confirment l’adage selon lequel une fois que le cheval a quitté l’écurie, il est trop tard pour fermer la porte. D’un autre côté, leurs résultats soulignent également le rôle que l’utilisation d’antibiotiques chez les animaux destinés à l’alimentation peut avoir joué dans le déverrouillage, voire l’ouverture complète de cette porte. L’utilisation d’antibiotiques chez les animaux destinés à l’alimentation peut avoir peu d’effet sur la prévalence éventuelle de la résistance chez les commensaux humains, mais si l’utilisation extensive d’animaux précède l’utilisation extensive de médicaments par l’homme, l’utilisation d’animaux pourrait bien raccourcir le temps avant que la résistance ne devienne problématique dans la flore humaine.

La constatation de Smith et al. (6) suggère qu’une fois que les preuves de l’impact médical de l’utilisation des antimicrobiens sont apparentes (en tant que fréquences mesurables d’infections résistantes des humains par des bactéries commensales résistantes à des médicaments cliniquement importants), la réglementation de l’utilisation animale de ces classes de médicaments aurait peu ou pas d’effet. Si elle est valable et générale, cette conclusion crée une difficulté pour les régulateurs. Face à la pression de l’industrie et des politiques pour démontrer une « base scientifique » pour les restrictions sur l’utilisation des antimicrobiens, les règlements qu’ils mettent en œuvre peuvent arriver trop tard pour faire quoi que ce soit pour empêcher la propagation de la résistance à ce médicament dans les bactéries commensales et pathogènes des humains. Ce dilemme n’est pas propre à l’utilisation des antibiotiques chez les animaux. Lors de l’élaboration de politiques relatives aux maladies infectieuses (14), au climat mondial (15) ou à d’autres systèmes dotés de leur propre dynamique interne, le fait d’attendre qu’il y ait des preuves concluantes d’un préjudice peut se traduire par une occasion manquée de prévenir les dommages, car les effets d’un changement de politique une fois les dommages causés peuvent être faibles ou retardés. Dans de telles situations, le désir de disposer d’une base scientifique pour une action réglementaire doit être mis en balance avec les risques potentiels de l’inaction. Définir ces risques potentiels, comme Smith et al. l’ont fait, devient alors un rôle important pour les études scientifiques, parallèlement aux efforts plus conventionnels pour documenter les préjudices existants.

L’autre côté de cette conclusion de Smith et al. (6) a également le potentiel d’être controversé. En substance, ils suggèrent que les régulateurs devraient se préoccuper peu de l’utilisation de médicaments chez les animaux pour lesquels des commensaux résistants sont déjà problématiques chez l’homme. Cette suggestion contraste avec la recommandation traditionnelle d’autoriser l’utilisation chez l’animal uniquement pour les médicaments qui sont rarement utilisés en médecine humaine. Comme le concluent Smith et al., « l’utilisation agricole des antibiotiques dans les nouvelles classes de résistance devrait être retardée jusqu’à ce que la période d’utilité médicale maximale soit passée ».

Leur conclusion pourrait être, et sera sans doute, considérée comme un soutien à l’utilisation continue des antibiotiques chez les animaux destinés à l’alimentation. Si un médicament utilisé pour traiter ou favoriser la croissance des animaux destinés à l’alimentation a peu ou pas d’impact sur la santé humaine, est bénéfique pour la santé des animaux et réduit le coût de la production alimentaire, pourquoi ne pas l’utiliser ? Cependant, comme Smith et al. (6) le soulignent, cette interprétation de leurs résultats comporte des mises en garde. L’une d’elles est que leur conclusion s’applique à la résistance des bactéries qui sont transmises entre les humains et pour lesquelles la plupart de la résistance humaine peut être attribuée à l’utilisation humaine de ces médicaments. Leur conclusion ne s’applique pas aux infections purement zoonotiques de l’homme où la résistance pourrait empêcher un traitement efficace, comme les infections à Campylobacter ou Salmonella résistantes aux antibiotiques acquises à partir de la viande (10, 16). Enfin, leur modèle et leur analyse n’abordent pas le problème de la sélection par liaison associée dans les souches bactériennes ou les plasmides qui portent plusieurs gènes de résistance à différentes classes d’antibiotiques. Par exemple, l’utilisation de la tétracycline chez les animaux destinés à l’alimentation peut n’avoir que peu ou pas d’effet sur l’utilité de la tétracycline chez l’homme, car elle est rarement utilisée pour le traitement des infections d’origine alimentaire ou des infections commensales acquises dans les aliments. Cependant, l’utilisation de la tétracycline chez les animaux pourrait bien augmenter la fréquence des plasmides à résistance multiple aux antibiotiques, qui, en plus de la résistance à la tétracycline, portent des gènes de résistance à des antibiotiques pour lesquels la résistance chez les pathogènes et les commensaux humains serait plus problématique. Les mêmes principes s’appliquent aux souches bactériennes multirésistantes, que la résistance soit plasmidique ou chromosomique.

La controverse sur la contribution de l’utilisation des antibiotiques agricoles à la résistance cliniquement importante en médecine humaine est alimentée et soutenue par le problème de l’obtention d’informations directes et quantitatives sur l’ampleur et la nature de cette contribution. L’article de Smith et al. (6) propose une autre façon d’évaluer cette contribution grâce à l’utilisation de modèles mathématiques des processus impliqués dans la propagation de la résistance des animaux destinés à l’alimentation aux humains. Comme Smith et al. le soulignent, leur modèle ne doit pas être considéré comme une évaluation précise du risque ou une prédiction quantitative, mais plutôt comme une illustration des mécanismes possibles. Néanmoins, ils se sont efforcés de formuler des hypothèses cohérentes avec ce qui est connu et qui ont un sens biologique. Des investigations supplémentaires sont certainement nécessaires pour documenter et mesurer nombre de ces processus biologiques. Dans l’immédiat, Smith et al. font valoir que les restrictions de l’utilisation des antibiotiques chez les animaux ne peuvent pas toujours attendre des preuves irréfutables de leur nocivité et que, en fait, de tels délais peuvent faire perdre une occasion de préserver l’utilité de certaines classes d’antibiotiques en médecine humaine. Ils soulèvent également le fait que, dans certaines conditions, il peut y avoir peu ou pas de préjudice pour la santé humaine si les antibiotiques utilisés chez les animaux sont ceux pour lesquels la résistance est déjà courante chez les bactéries qui sont des habitants commensaux et des pathogènes opportunistes de l’homme.