PMC

DISCUSSION

La forme acquise du LQTS est une condition médicale potentiellement fatale, qui peut être exacerbée par un large éventail de médicaments cardiaques et non cardiaques. En tant que tel, les médecins de toutes les spécialités devraient connaître le SQFT et être familiers avec les médicaments qui l’exacerbent. Plus de 50 médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) peuvent affecter l’intervalle QT. Les médicaments qui allongent le plus l’intervalle QT sont les agents antiarythmiques, en particulier l’amiodarone, le dofétilide, la quinidine et le sotalol, la quinidine ayant probablement le plus fort potentiel torsadogène. Les antibiotiques (macrolides et quinolones), les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine), les antipsychotiques (halopéridol et phénothiazines) et les antiémétiques comme l’ondansétron sont des exemples de médicaments non cardiaques (Tableau 22). L’Arizona Center for Research and Education on Therapeutics tient à jour une référence en ligne des médicaments qui peuvent prolonger l’intervalle QT (4). Les médicaments sont inclus dans la liste sur la base d’informations tirées de la littérature médicale, de l’étiquetage des médicaments approuvés par la FDA et des rapports soumis à la base de données Adverse Events Reporting System de la FDA.

Le mécanisme de la plupart des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT est l’inhibition du canal potassique HERG (human ether-à-go-go related gene) codé par KCNH2 (5). Le canal HERG est le médiateur de l’IKr (composante rapide du courant potassique de rectification retardée) qui est important pour la phase 3 de la repolarisation du potentiel d’action cardiaque (Figure (Figure55). L’inhibition de ce courant entraîne une prolongation de la durée du potentiel d’action et un intervalle QT prolongé.

Intéressant, les mutations du canal IKr codé par KCNH2 sont également responsables du LQTS de type 2 congénital (LQT2). La suppression de la fonction IKr, due soit à des défauts génétiques, soit à des effets indésirables de médicaments, peut conduire au LQTS. Ainsi, le LQTS et le LQT2 d’origine médicamenteuse sont en partie des phénocopies résultant de perturbations du canal potassique IKr d’origine pharmacologique ou génétique. En fait, on estime que 10 % des patients souffrant de LQTS médicamenteux possèdent en fait des mutations quiescentes de susceptibilité au LQTS, et une réaction médicamenteuse indésirable pourrait être l’événement sentinelle révélant la présence d’un LQT2 congénital sous-jacent (6). La « réserve de repolarisation » décrit la redondance des courants de repolarisation qui permet à une mutation LQTS de rester cliniquement silencieuse, pour ne produire des manifestations cliniques que lorsqu’une autre insulte, telle qu’un médicament ou un dérèglement électrolytique, coïncide (6). L’un de nos patients présentait une persistance de l’allongement de l’intervalle QTc malgré l’éviction des médicaments incriminés et la correction des électrolytes, ce qui pourrait être attribuable à un LQT2 congénital latent.

Les quatre patients présentaient au moins un facteur de risque de LQTS et de TdP en plus du médicament incriminé. La plupart des patients présentant un TdP d’origine médicamenteuse ont un ou plusieurs facteurs de risque tels que l’âge avancé (>65 ans), la bradycardie, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie, un LQTS congénital occulte ou latent et le sexe féminin (7). Il est plus approprié de considérer les médicaments comme des facteurs contribuant au risque global plutôt que comme les causes d’un événement idiosyncrasique. Bien que des cas d’allongement de l’intervalle QT et de TdP induits par les médicaments aient été rapportés en l’absence de facteurs prédisposants, les praticiens doivent être particulièrement prudents et avoir une conscience accrue en présence de tels facteurs de risque.

Trois de nos patients étaient des femmes. Le sexe féminin est le facteur de risque le plus fréquemment associé à la TdP (8). Par rapport aux hommes, les femmes ont un QTc plus long et une plus grande réponse aux médicaments qui bloquent l’IKr (9). Une explication possible de cette observation est que les hormones sexuelles peuvent modifier l’expression des canaux ioniques (9).

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie a été observée chez trois de nos patients. Ces deux troubles électrolytiques sont associés à un risque accru de LQTS et de TdP. L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie sont fréquemment observées chez les patients sous antiarythmiques. Souvent, ce phénomène est secondaire à un traitement diurétique concomitant pour des maladies cardiaques associées ou est la conséquence de vomissements et de diarrhée dus à une maladie sans rapport. Il est postulé que l’augmentation du blocage de l’IKr peut être induite par l’hypokaliémie (10).

Le mécanisme par lequel l’hypomagnésémie favorise la TdP n’est pas aussi bien compris. L’effet de l’hypomagnésémie est soutenu par le bénéfice de la perfusion de magnésium intraveineux dans le traitement de la TdP, même malgré des taux de magnésium normaux et sans raccourcissement de l’intervalle QT (11). Des taux de magnésium faibles peuvent potentialiser et des taux de magnésium élevés peuvent bloquer le mouvement phasique du calcium qui est responsable de la post-dépolarisation retardée, qui est une forme d’activité déclenchée qui peut initier une TV (12). Par conséquent, l’effet bénéfique du traitement par magnésium intraveineux dans la TdP peut être la suppression des courants transitoires qui provoquent la post-dépolarisation (13).

Les deux patients présentant une bradycardie dans le cadre du LQTS avaient une TdP. Un patient a eu besoin d’un stimulateur cardiaque permanent pour un dysfonctionnement du nœud sinusal et un QTc prolongé de façon persistante. Il est primordial de reconnaître une bradycardie chez un patient atteint du LQTS pour deux raisons.

Premièrement, un épisode de TdP est souvent précédé d’une bradycardie ou d’une pause, connue sous le nom de VT polymorphe dépendant de la pause. L’arrêt des médicaments pouvant provoquer une bradycardie, tels que les bêta-bloquants et les inhibiteurs calciques, est primordial. Cependant, en cas de syndrome du sinus malade ou de maladie du système de conduction AV, l’isoprotérénol ou la stimulation (temporaire et parfois permanente) sont souvent nécessaires pour prévenir une TdP récurrente. En revanche, il convient de noter que les bêta-bloquants sont indiqués dans certaines formes congénitales, mais non acquises, de LQTS. La TdP dans ces cas de LQTS congénital est souvent précipitée par une augmentation soudaine du tonus adrénergique, qui peut être atténuée par l’administration de bêta-bloquants.

Deuxièmement, les médicaments qui peuvent induire une TdP ont souvent une qualité connue sous le nom de dépendance à l’utilisation inverse (14). Les médicaments qui sont dépendants de l’utilisation inverse se lient principalement pendant l’état de repos du canal et montrent donc un effet plus important à des fréquences cardiaques plus lentes. Par conséquent, lorsque la fréquence cardiaque diminue, l’intervalle QT s’allonge. Lorsque la fréquence cardiaque augmente, l’intervalle QT se raccourcit. Une fréquence cardiaque plus faible aggrave également l’inhibition de IKr induite par le médicament en diminuant la concentration de potassium extracellulaire. Le degré de blocage de l’IKr est inversement proportionnel à la concentration de potassium extracellulaire (10). Des fréquences cardiaques plus faibles entraînent moins de repolarisations, ce qui réduit le déplacement du potassium hors de la cellule et, par conséquent, une diminution de la concentration extracellulaire de potassium et une aggravation de l’inhibition de l’IKr.

La TdP (TV polymorphe dans le cadre d’un QTc prolongé) est survenue chez trois de nos patients et, bien qu’elle n’ait pas été enregistrée, a probablement provoqué une syncope chez le quatrième. Il y a une augmentation graduelle du risque de TdP à mesure que le QTc augmente. Chaque augmentation de 10 msec du QTc attribue une augmentation exponentielle d’environ 5 à 7 % du risque de TdP (15). Il n’existe pas de seuil d’allongement de l’intervalle QTc auquel la survenue d’une TdP est certaine. Cependant, des rapports de cas et de petites séries de patients présentant une TdP d’origine médicamenteuse montrent un risque accru lorsque le seuil de QTc >500 msec est dépassé (15). Le QTc le plus court chez nos 4 patients était de 550 msec.

L’un de nos patients présentait un TdP qui avait été traité initialement à tort avec de l’amiodarone. Il est courant d’administrer de l’amiodarone en cas de TV, généralement après une défibrillation réussie. Bien qu’elle convienne pour traiter une TV monomorphe, l’amiodarone est un antiarythmique de classe III qui prolonge le QTc et est contre-indiqué en cas de LQTS et de TdP. Avant d’administrer un antiarythmique, le clinicien doit porter une attention particulière à l’examen des tracés ECG disponibles afin de distinguer la TV monomorphe de la TV polymorphe et d’exclure un allongement significatif de l’intervalle QTc. En outre, la présence de multiples facteurs de risque de TdP doit renforcer la suspicion du clinicien à l’égard de la TdP plutôt que de la TV monomorphe.