PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Le dextrométhorphane (DM) est un agoniste des récepteurs sigma-1 et un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA. La quinidine augmente les taux plasmatiques de dextrométhorphane en inhibant de manière compétitive le cytochrome P450 2D6, qui catalyse une voie de biotransformation majeure du dextrométhorphane. Le mécanisme par lequel le dextrométhorphane exerce des effets thérapeutiques chez les patients atteints d’affect pseudobulbaire est inconnu.
Pharmacodynamique
Electrophysiologie cardiaque
L’effet du dextrométhorphane 30 mg/quinidine 10 mg (pour 7 doses) sur l’allongement de l’intervalle QTc a été évalué dans une étude randomisée, double aveugle (sauf pour la moxifloxacine), placebo et contrôlée positivement (400 mg de moxifloxacine) dans une étude approfondie du QT chez 50 hommes et femmes en bonne santé, à jeun, présentant un génotype de métaboliseur extensif (EM) du CYP2D6. Les modifications moyennes du QTcF ont été de 6,8 ms pour le dextrométhorphane 30 mg/quinidine 10 mg et de 9,1 ms pour le contrôle positif de référence (moxifloxacine). La différence moyenne maximale (limite supérieure de confiance à 95 %) par rapport au placebo après correction de la ligne de base était de 10,2 (12,6) ms. Cette dose d’essai est adéquate pour représenter l’exposition à l’état d’équilibre chez les patients présentant un phénotype de métaboliseur extensif du CYP2D6.
Les effets de doses suprathérapeutiques de dextrométhorphane/quinidine (30 mg/30mg et 60mg/60mg, pour 7 doses) sur l’allongement de l’intervalle QTc ont été évalués dans le cadre d’un plan croisé randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle, avec un bras supplémentaire de contrôle positif en ouvert (moxifloxacine 400 mg) chez 36 volontaires sains. Les différences maximales moyennes (limite supérieure de confiance à 95 %) par rapport au placebo après correction de base étaient de 10,2 (14,6) et 18,4 (22,7) ms après l’administration de doses de dextrométhorphane/quinidine de 30 mg/30 mg et 60/60 mg, respectivement. Les doses suprathérapeutiques sont adéquates pour représenter les augmentations d’exposition dues aux interactions médicamenteuses et aux dysfonctionnements organiques.
Pharmacocinétique
NUEDEXTA contient du dextrométhorphane et de la quinidine, qui sont tous deux métabolisés principalement par des liverenzymes. La principale action pharmacologique de la quinidine dans NUEDEXTA est d’inhiber de manière compétitive le métabolisme du dextrométhorphane catalysé par le CYP2D6 afin d’augmenter et de prolonger les concentrations plasmatiques du dextrométhorphane.Des études ont été menées avec les composants individuels de NUEDEXTA chez des sujets sains afin de déterminer la cinétique à dose unique et à doses multiples du dextrométhorphane administré par voie orale en association avec la quinidine. L’augmentation des niveaux de dextrométhorphane est apparue approximativement proportionnelle à la dose lorsque la dose de dextrométhorphane a été augmentée de 20 mg à 30 mg en présence de 10 mg de quinidine.
Absorption
Après l’administration de doses combinées uniques et répétées de dextrométhorphane 30 mg/quinidine 10 mg,les sujets traités par dextrométhorphane/quinidine ont présenté une augmentation d’environ 20 fois de l’exposition au dextrométhorphane par rapport au dextrométhorphane administré sans quinidine.
Après l’administration de doses répétées de dextrométhorphane 30 mg/quinidine 10 mg et de dextrométhorphane 20 mg/quinidine 10 mg (NUEDEXTA), les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de dextrométhorphane sont atteintes environ 3 à 4 heures après l’administration et les concentrations plasmatiques maximales de quinidine sont atteintes environ 1 à 2 heures après l’administration.
Chez les métaboliseurs extensifs, les valeurs moyennes de la Cmax et de l’AUC0-12 du dextrométhorphane et du dextrorphane ont augmenté lorsque les doses de dextrométhorphane sont passées de 20 à 30 mg ; les valeurs moyennes de la Cmax et de l’AUC0-12 de la quinidine sont apparues similaires.
La Cmax plasmatique moyenne de la quinidine après une co-administration biquotidienne de dextrométhorphane 30 mg/quinidine 10 mg chez des patients atteints d’ABP se situait dans une fourchette de 1 à 3 % des concentrations nécessaires à l’efficacité antiarythmique (2 à 5 mcg/mL).
NUEDEXTA peut être pris sans tenir compte des repas car la nourriture n’affecte pas de manière significative l’exposition du dextrométhorphane et de la quinidine.
Distribution
Après administration de NUEDEXTA, la liaison aux protéines reste essentiellement la même qu’après administration des composants individuels ; le dextrométhorphane est lié aux protéines à environ 60-70 % et la quinidine à environ 80-89 %.
Métabolisme et excrétion
NUEDEXTA est un produit combiné contenant du dextrométhorphane et de la quinidine. Le dextrométhorphane est métabolisé par le CYP2D6 et la quinidine est métabolisée par le CYP3A4. Après administration de 30 mg de dextrométhorphane/ 30 mg de quinidine chez des métaboliseurs extensifs, la demi-vie d’élimination du dextrométhorphane était d’environ 13 heures et la demi-vie d’élimination de la quinidine était d’environ 7 heures.
Il existe plusieurs métabolites hydroxylés de la quinidine. Le principal métabolite de la quinidine est la 3hydroxyquinidine. Le métabolite 3-hydroxymétabolite est considéré comme étant au moins deux fois moins actif pharmacologiquement que la quinidine en ce qui concerne les effets cardiaques tels que l’allongement de l’intervalle QT.
Lorsque le pH urinaire est inférieur à 7, environ 20 % de la quinidine administrée apparaît inchangée dans l’urine, mais cette fraction tombe à seulement 5 % lorsque l’urine est plus alcaline. La clairance rénale implique à la fois la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire active, modérée par la réabsorption tubulaire (pH-dépendante).
Populations spécifiques
Utilisation gériatrique
La pharmacocinétique du dextrométhorphane/quinidine n’a pas été étudiée systématiquement chez les sujets âgés (> 65 ans), bien que ces sujets aient été inclus dans le programme clinique. Une analyse pharmacocinétique de population de 170 sujets (148 sujets < 65 ans et 22 sujets ≥ 65 ans) auxquels on a administré 30 mg de dextrométhorphane/quinidine 30 mg a révélé une pharmacocinétique similaire chez les sujets < 65 ans et ceux ≥ 65 ans.
Utilisation pédiatrique
La pharmacocinétique de NUEDEXTA chez les patients pédiatriques n’a pas été étudiée.
Genre
Une analyse pharmacocinétique de population basée sur les données de 109 sujets (75 hommes ; 34 femmes) n’a montré aucune différence apparente entre les sexes dans la pharmacocinétique de NUEDEXTA.
Race
Une analyse pharmacocinétique de population portant sur la race avec 109 sujets (20 caucasiens ; 71 hispaniques ; 18 noirs) n’a révélé aucune différence raciale apparente dans la pharmacocinétique de NUEDEXTA.
Insuffisance rénale
Dans une étude portant sur une dose combinée de dextrométhorphane 30 mg/quinidine 30 mg DEUX FOIS PAR JOUR chez 12 sujets présentant une insuffisance rénale légère (CLCR 50-80 ml/min) ou modérée (CLCR 30-50 ml/min) (6 chacun) comparée à 9 sujets sains (appariés en termes de sexe, Les sujets ont montré peu de différence dans la pharmacocinétique de la quinidine ou du dextrométhorphane par rapport aux sujets sains. Un ajustement de la dose n’est donc pas nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée. NUEDEXTA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Dans une étude portant sur une dose combinée de dextrométhorphane 30 mg/quinidine 30 mg DEUX FOIS PAR JOUR chez 12 sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (selon la méthode de Child-Pugh ; 6 chacun) comparés à 9 sujets sains (appariés en termes de sexe, d’âge et de tranche de poids aux sujets atteints d’insuffisance hépatique), les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée ont présenté une ASC et une Cmax de dextrométhorphane et une clairance similaires à celles des sujets sains. L’insuffisance hépatique légère à modérée a eu peu d’effet sur la pharmacocinétique de la quinidine. Les patients présentant une insuffisance modérée ont montré une fréquence accrue d’effets indésirables. Par conséquent, une adaptation de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, bien qu’une surveillance supplémentaire des effets indésirables doive être envisagée. La clairance de la quinidine n’est pas affectée par la cirrhose hépatique, bien qu’il y ait une augmentation du volume de distribution qui conduit à une augmentation de la demi-vie d’élimination. Ni le dextrométhorphane seul ni NUEDEXTA n’ont été évalués chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Interactions médicamenteuses
Le potentiel du dextrométhorphane et de la quinidine à inhiber ou à induire le cytochrome P450 in vitro a été évalué dans des microsomes humains. Le dextrométhorphane n’a inhibé (< 20 % d’inhibition) aucune des isoenzymes testées : CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 dans les microsomes hépatiques humains à des concentrations allant jusqu’à 5 microM. La quinidine n’a pas inhibé (inhibition < 30 %) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4 dans les microsomes humains à des concentrations allant jusqu’à 5 microM. La quinidine a inhibé le CYP2D6 avec une concentration inhibitrice semi-maximale (IC50) inférieure à 0,05 microM. Ni le dextrométhorphane ni la quinidine n’ont induit le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4 dans les hépatocytes humains à des concentrations allant jusqu’à 4,8 microM.
Desipramine (substrat du CYP2D6)
La co-administration de dextrométhorphane 30 mg/quinidine 30 mg avec l’antidépresseur tricyclique désipramine, un substrat du CYP2D6, lorsque la désipramine a été administrée à la dose de 25 mg une fois par jour chez 13 volontaires sains, a entraîné une augmentation d’environ 8 fois de l’exposition à la désipramine à l’état d’équilibre (Cmin) par rapport à la désipramine administrée seule. Par conséquent, l’administration concomitante de NUEDEXTA et de médicaments subissant le métabolisme du CYP2D6 doit être évaluée afin d’ajuster la dose appropriée ou de trouver un autre médicament si le médicament concomitant dépend principalement du métabolisme du CYP2D6 et a un index thérapeutique étroit, ou s’il dépend du CYP2D6 pour la conversion en une espèce active .
Paroxétine (inhibiteur et substrat du CYP2D6)
La co-administration de la paroxétine, inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, et d’une dose combinée plus élevée de dextrométhorphane/quinidine (dextrométhorphane 30 mg/quinidine 30 mg) a été étudiée chez 27 volontaires sains. Le groupe 1 (N = 14) a reçu de la paroxétine à raison de 20 mg une fois par jour pendant 12 jours, suivie de l’ajout de dextrométhorphane 30 mg/quinidine 30 mg deux fois par jour pendant 8 jours. Le groupe 2 (N = 13) a reçu 30 mg de dextrométhorphane/quinidine 30 mg deux fois par jour pendant 8 jours, puis 20 mg de paroxétine une fois par jour pendant 12 jours. L’exposition au dextrométhorphane (ASC0-12) et la Cmax ont été multipliées par 1,5 et 1,4, respectivement, et l’exposition à la quinidine (ASC0-12) et la Cmax ont été multipliées par 1,4 et 1.3 fois, respectivement, et l’exposition à la dextrorphane (AUC0-12) et la Cmax ont diminué de 14 % et 18 %, respectivement, et l’exposition à la paroxétine (AUC0-24) et la Cmax ont augmenté de 2,3 fois et 2,0 fois, respectivement, lorsque la paroxétine a été ajoutée à la dose combinée de dextrométhorphane/quinidine à l’état d’équilibre (groupe 2).
Lorsque la dose combinée de dextrométhorphane/quinidine a été ajoutée à la paroxétine à l’état d’équilibre (groupe 1), l’exposition à la paroxétine (AUC0-24) et la Cmax ont augmenté respectivement d’un facteur 1,7 et d’un facteur 1,5, tandis que l’exposition au dextrométhorphane et à la quinidine n’a pas changé de façon significative et que l’exposition au dextrorphane (AUC012) et la Cmax ont diminué respectivement de 34 % et 33 %.
Sur la base de ces résultats, lorsque NUEDEXTA est prescrit avec des médicaments tels que la paroxétine qui inhibent ou sont largement métabolisés par le CYP2D6, il faut envisager d’initier le traitement avec une dose plus faible. La dose de paroxétine peut ensuite être ajustée en fonction de la réponse clinique ; cependant, une posologie supérieure à 35 mg/jour n’est pas recommandée .
Antagonistes des récepteurs NMDA (mémantine)
Une étude d’interaction médicamenteuse a été menée entre une dose combinée plus élevée de dextrométhorphane/quinidine (dextrométhorphane 30 mg/quinidine 30 mg) et la mémantine 20 mg/jour pour étudier les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez 52 sujets sains. Le dextrométhorphane et la mémantine sont tous deux des antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), ce qui pourrait théoriquement entraîner un effet additif au niveau des récepteurs NMDA et potentiellement une augmentation de l’incidence des effets indésirables. Il n’y a pas eu de différence significative dans les concentrations plasmatiques de dextrométhorphane et dextrorphane avant et après l’administration de la mémantine. Les concentrations plasmatiques de quinidine ont augmenté de 20 à 30 % lorsque la mémantine a été ajoutée à 30 mg de dextrométhorphane/quinidine 30 mg.
Pharmacogénomique
Le composant quinidine de NUEDEXTA est destiné à inhiber le CYP2D6 de sorte qu’une exposition plus élevée au dextrométhorphane peut être obtenue par rapport au cas où le dextrométhorphane est administré seul. Environ 7 à 10 % des caucasiens et 3 à 8 % des afro-américains n’ont généralement pas la capacité de métaboliser les substrats du CYP2D6 et sont classés comme PM. Le composant quinidine de NUEDEXTA ne devrait pas contribuer à l’efficacité de NUEDEXTA chez les PM, mais les effets indésirables de la quinidine restent possibles. Chez les patients qui peuvent présenter un risque de toxicité importante due à la quinidine, un génotypage visant à déterminer s’ils sont des PM doit être envisagé avant de prendre la décision de traiter par NUEDEXTA .
Etudes cliniques
L’efficacité de NUEDEXTA a été démontrée dans un essai chez des patients atteints d’affect pseudobulbaire (APB). Ces patients avaient une sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou une sclérose en plaques (SEP) sous-jacente. D’autres essais à des doses plus élevées (dextrométhorphane 30 mg/quinidine 30 mg) ont fourni des preuves de soutien.
Dans l’essai NUEDEXTA, les patients atteints d’ABP ont été randomisés pour recevoir NUEDEXTA dextrométhorphane 20 mg/quinidine 10 mg, (N=107), dextrométhorphane 30 mg/quinidine 10 mg (N=110), ou placebo (N=109) pendant 12 semaines.
Le critère de jugement principal, les épisodes de rire et de pleurs (figure 1), était statistiquement significativement plus faible dans chaque bras dextrométhorphane/quinidine par rapport au placebo, d’après une analyse des sommes des comptes d’épisodes sur la phase en double aveugle. Le critère d’évaluation secondaire était l’échelle de stabilité du Center for Neurologic Studies (CNS-LS), un questionnaire d’auto-évaluation en sept points dont trois évaluent les pleurs et quatre le rire. L’échelle CNS-LS a été analysée sur la base de la différence entre les scores moyens au jour 84 et au début de l’étude, et elle était également significativement inférieure sur le plan statistique dans chaque groupe dextrométhorphane/quinidine par rapport au placebo (figure 2). Il n’y avait pas de différences cliniquement importantes entre NUEDEXTA et le bras dextrométhorphane 30 mg/quinidine 10 mg.
Figure 1. Taux moyen d’épisodes d’ABP par visite
Figure 2 : Scores moyens du SNC-SL par visite
Deux autres études menées à l’aide d’une combinaison à plus forte dose de dextrométhorphane/quinidine (dextrométhorphane 30 mg/quinidine 30 mg) ont fourni des preuves de l’efficacité de NUEDEXTA. La première était une étude de 4 semaines chez des patients atteints de PBA et de SLA sous-jacente, et la seconde était une étude de 12 semaines chez des patients atteints de SEP sous-jacente. Dans les deux études, le critère d’évaluation principal, le SNC-SL, et le critère d’évaluation secondaire, les épisodes de rire et de pleurs, ont été réduits de manière statistiquement significative par l’association dextrométhorphane/quinidine.