Le tableau épidémiologique de la maladie rénale chronique (MRC) a connu un changement spectaculaire au cours des deux dernières décennies. Initialement limitée aux maladies à faible incidence telles que les néphropathies classiques (glomérulopathies, maladies kystiques, néphropathies interstitielles) et à un domaine spécialisé de soins médicaux (la néphrologie), l’IRC actuellement prédominante touche un pourcentage important de la population en raison du vieillissement et de trois troubles très répandus, notamment l’hypertension essentielle (HT), le diabète et les maladies vasculaires. De nombreux patients qui sont vus par plusieurs spécialités, en particulier les soins primaires, sont atteints d’IRC. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) qui suivent des traitements de substitution rénale par dialyse et transplantation sont considérés comme la pointe de l’iceberg du problème de santé publique qu’est l’IRC dans la population.
Les termes néphrosclérose ou néphropathie hypertensive sont généralement appliqués à l’IRC associée à l’HT. En pratique, la néphrosclérose est une entité au tableau clinique non spécifique, qui regroupe les patients hypertendus atteints d’IRC et ceux chez qui aucune autre cause reconnaissable de la pathologie ne peut être appréciée.1-3
Dans la néphrosclérose, la lésion microscopique la plus caractéristique est la hyalinose des artérioles afférentes. Les modifications vasculaires entraînent une vasoconstriction, une ischémie glomérulaire (rétraction de la touffe glomérulaire avec sclérose focale ou globale) et, dans certaines zones, une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire. D’autres auteurs soulignent que la hyalinisation des artérioles afférentes provoque dans un premier temps une vasodilatation, une hypertrophie glomérulaire et, à long terme, des lésions de glomérulosclérose qui favoriseraient le développement de la protéinurie et la progression de la maladie. Ces anomalies sont plus fréquentes chez les patients noirs.4-7
Sa relation de cause à effet avec l’HT fait encore l’objet de débats. Il n’est pas du tout clair que l’HT traitée puisse conduire à l’IRT.8-10 Par conséquent, certains auteurs ont postulé que des anomalies structurelles rénales peuvent précéder l’hypertension et que la néphrosclérose est un processus intrinsèque de la microvasculature rénale préglomérulaire avec perte de la capacité d’autorégulation. Cette anomalie entraînerait une vasoconstriction préglomérulaire excessive3,7 ou une vasodilatation persistante de l’artériole afférente.5,6 L’altération chronique du flux plasmatique rénal à long terme conduirait à l’hypertension et à l’insuffisance rénale.
La néphropathie vasculaire aux États-Unis, ainsi qu’en Europe et en Espagne, est la deuxième cause la plus fréquente d’IRT. Cependant, cette observation a été confirmée histologiquement dans très peu de cas. Le diagnostic de néphrosclérose est généralement posé par exclusion en l’absence de signes suggérant un autre type de néphropathie ou une autre situation clinique possible (âge avancé, hypertension de longue date, hypertrophie ventriculaire gauche, insuffisance rénale initialement légère et protéinurie inférieure à 0,5-1g/jour). Comme pour la néphropathie diabétique, on ne recourt presque jamais à la biopsie rénale pour confirmer le diagnostic. Cette attitude peut être raisonnable dans de nombreux cas mais est sans aucun doute une source d’erreurs de diagnostic.11,12 Par rapport aux néphropathies glomérulaires primaires ou à la néphropathie diabétique, la progression de l’insuffisance rénale est lente dans la plupart des cas, surtout chez les Caucasiens. La fonction rénale peut rester stable sur de longues périodes si l’HT est contrôlée de manière adéquate. Cependant, dans une proportion mal déterminée, mais probablement faible, la maladie progresse jusqu’à atteindre l’IRT.12,13 Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la néphropathie vasculaire est l’indication la plus fréquente de consultation dans les services de néphrologie de notre pays. Jusqu’à 39% des cas d’IRC ont cette étiologie, dépassant la néphropathie diabétique (20%) et la néphropathie glomérulaire (14%).14 Malgré le faible pourcentage de patients présentant une progression de la maladie, sa forte prévalence justifie sa place comme deuxième cause d’IRT.
Il n’existe pas de facteurs bien reconnus de progression de la maladie, ce qui entrave la mise en place de mesures préventives. Certains facteurs de risque communément cités sont la race africaine, le degré d’insuffisance rénale au moment du diagnostic, la pression artérielle systolique (PAS) et le degré de protéinurie.15-17 Dans l’étude AASK, les patients dont la protéinurie était inférieure à 0,3 g/jour et qui avaient reçu un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), le ramipril, présentaient une progression plus lente de la maladie. Dans cette étude, l’âge supérieur à 70 ans était un facteur inversement corrélé à la progression de l’insuffisance rénale.18,19
Parmi les Blancs, il n’existe que quelques cas, peut-être chez ceux qui sont génétiquement prédisposés, de patients présentant une évolution clinique défavorable. La progression de la maladie peut être favorisée par la présence concomitante de lésions athérosclérotiques dans l’aorte et les artères rénales principales et de processus tels que le diabète de type 2, l’hyperuricémie et la dyslipidémie. L’âge de début de l’IRT se situe entre 45 et 64 ans pour les Afro-Américains, alors qu’il est supérieur à 65 ans pour les Américains de race blanche.2,3
Au cours de la dernière décennie, la maladie est diagnostiquée chez des patients de plus de 65-70 ans présentant une maladie vasculaire dans d’autres localisations. Dans ces cas, la néphrosclérose pourrait être la manifestation d’une athérosclérose diffuse dans les artérioles rénales.20 Il a également été noté que la présence d’une maladie cardiovasculaire concomitante est un facteur de risque de progression de l’insuffisance rénale. Elsayed et al, dans une étude portant sur 13 826 sujets inclus dans l’étude sur le risque d’athérosclérose dans les communautés et l’étude sur la santé cardiovasculaire, ont constaté que la maladie cardiovasculaire au départ prédisait le développement de l’IRC (HR = 1,75, p 21
La publication d’une étude originale concernant la néphrosclérose dans ce numéro de NEFROLOGIA doit être saluée, étant donné le faible nombre de publications sur le sujet – qui est le Cendrillon des maladies rénales malgré sa prévalence élevée22. Robles et al.23 ont réalisé une analyse rétrospective de 479 patients hypertendus atteints de maladie rénale et traités dans une clinique de néphrologie ambulatoire pendant 17 années consécutives (1991-2007). Cette clinique s’occupait d’une zone d’environ 650 000 habitants et, au cours de cette période, 5 071 patients ont été traités pour des conditions non spécifiées, il n’est donc pas possible de déterminer la prévalence globale de la maladie. Le diagnostic a été posé sur la base de critères cliniques, sauf chez 60 patients (12,5 %) qui, présentant une protéinurie supérieure à 1g/jour, ont été soumis à une biopsie. L’âge moyen des patients était de 66 ans, et 57% d’entre eux étaient des hommes. Selon l’article, 34% avaient un diabète sucré. L’objectif principal de l’étude était d’examiner les implications évolutives de la maladie sur trois périodes consécutives de 5 ans. Les auteurs vérifient que l’incidence moyenne de la néphrosclérose était de 44 cas par million d’habitants (PMP) et qu’il y avait une augmentation progressive de celle-ci, de 31,8 PMP en 1991-1995 à 32,1 PMP en 1996-2000 et 54,4 PMP en 2001- 2006. L’âge moyen des patients présentait une courbe en « J » (69, 65 et 67 ans, respectivement). Au total, 53 patients (11,1%) ont commencé un traitement de substitution rénale. Le taux de mortalité avant l’arrivée d’un tel traitement était de 4, 16 et 19%, respectivement. Les auteurs ont conclu que l’incidence de la maladie a augmenté ces dernières années même si les mesures thérapeutiques préventives de la période la plus récente étaient théoriquement meilleures.
Au cours des deux dernières décennies, l’augmentation continue de l’espérance de vie et la permissivité croissante pour l’entrée des patients atteints d’IRC de stade 5 dans les programmes de dialyse ont permis aux patients de plus de 65 ans de devenir le groupe le plus important dans ces programmes. La néphropathie vasculaire, le diabète et l’IRC d’étiologie inconnue, qui prédomine chez les patients de plus de 65 ans, sont les principales causes d’IRT.24 Il est probable qu’un pourcentage significatif de cas de cause inconnue corresponde à une néphropathie hypertensive. Par conséquent, la véritable prévalence de ce processus n’est pas connue. Comme dans l’étude susmentionnée, l’inclusion des patients se fait généralement exclusivement selon des critères cliniques qui, de plus, ne sont pas uniformes d’une étude à l’autre. La corrélation clinico-pathologique est moins évidente que celle décrite chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Dans la néphrosclérose, les marqueurs cliniques sont moins cohérents que ceux décrits chez les diabétiques atteints de néphropathie établie (rétinopathie diabétique, protéinurie supérieure à 1g/jour et insuffisance rénale) (tableau 1).25 Cependant, il est possible qu’une grande partie des patients atteints d’IRC de stades 3-4 et âgés de plus de 70-75 ans, traités dans les cliniques de néphrologie ambulatoires, correspondent à des cas de néphrosclérose14.
Le pourcentage de patients qui évoluent vers l’IRT est également inconnu. Comme la maladie progresse rarement, dans de nombreux cas, les patients dont l’état clinique est meilleur sont renvoyés chez eux et sont donc perdus de vue. Cela peut expliquer la différence de progression entre l’étude de Robles et al. (11,6 %) et une étude prospective multicentrique menée dans notre pays qui a exclu les cas de base de néphrosclérose « historique » et n’a inclus que les cas incidents (n = 430) sur une période d’un an. Les résultats préliminaires après deux ans de suivi montrent qu’une progression a été observée chez seulement 3,9 % des patients, les marqueurs notables de la progression étant la présence d’une PAS de base plus élevée et un taux plus élevé d’événements cardiovasculaires associés.26
Deux études récentes ont fourni une nouvelle approche de la pathogenèse de la maladie, du moins dans la race afro-américaine. L’étude de Kao et al, qui a porté sur 1 372 patients, a révélé une relation étroite entre la présence d’une IRT secondaire à une néphrosclérose hypertensive chez des patients non diabétiques, ainsi que certains polymorphismes du gène MYH9, situé sur le chromosome 22, qui code pour la chaîne lourde de la protéine non musculaire myosine IIA27. L’étude de Kopp et al. a rapporté exactement la même association entre ces polymorphismes de ce gène et la présence d’une glomérulosclérose segmentaire focale idiopathique (FSGS) ou secondaire à une infection par le VIH28. Dans une autre étude, Freedman et al. ont confirmé la présence de polymorphismes du gène MYH9 chez 696 sujets afro-américains atteints de néphropathie hypertensive et d’IRT par rapport à 948 individus témoins sans IRC.29 Les polymorphismes du gène MYH9 mentionnés ci-dessus sont moins fréquents chez les Caucasiens, mais ils ont été étudiés et il n’est pas possible de déterminer s’ils pourraient également être des marqueurs de la maladie. Il semble que, dans les premiers stades, la myosine IIA soit présente principalement dans les podocytes et provoque des anomalies structurelles. Récemment, le rôle de la perte et du dysfonctionnement des podocytes a été décrit dans la pathogenèse de la maladie.29-31
Sur la base de ces études, certains éditoriaux ont déclaré que la néphrosclérose ne devrait plus être considérée comme une maladie secondaire à l’HT. Au moins chez les patients d’origine africaine, il semble qu’il s’agisse d’une maladie d’origine génétique. Les polymorphismes de ce gène peuvent être des marqueurs de diverses maladies rénales qui peuvent être regroupées dans le même groupe histologique, celui qui comprend le FSGS. Cette entité pourrait inclure, outre la forme idiopathique et la forme effondrée telle qu’observée dans l’infection par le VIH, une néphropathie hypertensive, qui serait une maladie rénale primitive. On peut spéculer que le traitement pourrait être abordé avec de nouvelles perspectives et inclure plus que le blocage du système rénine-angiotensine et le contrôle strict de la pression artérielle.32-35
Cependant, ces résultats comportent encore de nombreuses inconnues. Les études mentionnées ont été réalisées chez des patients présentant une néphrosclérose qui n’a pas été confirmée par des biopsies rénales. Le diagnostic clinique de néphrosclérose peut cacher des cas d’hypertension maligne, de néphropathie ischémique, de néphropathie athéroembolique et certains types de néphropathie glomérulaire primaire. Cela marque l’opportunité de réévaluer les cas de l’étude AASK, qui est la seule étude avec un nombre élevé de patients qui ont subi une biopsie rénale,15,17 et aussi la nécessité de concevoir des études prospectives pour évaluer davantage la relation de ce polymorphisme génétique avec la progression de la maladie.
Dans les Caucasiens, presque tout reste à faire. Aucune étude ne permet d’affirmer que ce polymorphisme ou d’autres polymorphismes du gène MYH9 pourraient être impliqués dans la maladie. Nous ne savons pas si la néphrosclérose qui est décrite dans la race afro-américaine avec un support histologique de FSGS, des niveaux élevés de protéinurie et une anomalie dans le gène MYH9, est le même type de processus qui est observé plus fréquemment chez les Caucasiens : chez les patients âgés, ceux qui ont une comorbidité vasculaire importante, une protéinurie minimale et chez qui la progression de l’IRC est rare. Il est possible que ce processus ne soit qu’une amplification du vieillissement rénal.
Enfin, il faut noter que certaines études menées il y a plus de dix ans ont vérifié une relation directe entre la néphrosclérose et le génotype DD du gène ACE chez les Caucasiens. L’allèle D semblait être prédominant chez les patients hypertendus atteints de néphrosclérose et pourrait être un marqueur de progression. Bien que le nombre de patients soit faible, les études comprenaient un support histologique et des groupes témoins de patients hypertendus sans insuffisance rénale.36,37
En résumé, il semble que des études prospectives doivent être conçues à l’avenir avec des intervalles de suivi prolongés permettant de connaître la véritable nature de la maladie et de limiter la proportion de cas évoluant vers le stade 5 de l’IRC. L’analyse des marqueurs de progression doit inclure à la fois les marqueurs cliniques classiques et les marqueurs génétiques décrits ci-dessus, et il peut être raisonnable, au moins dans un sous-ensemble de la population choisi au hasard, d’obtenir une confirmation histologique de la maladie. Ce serait la base pour reconnaître si les traitements rénoprotecteurs et cardioprotecteurs prescrits jusqu’à présent (sous forme de bloqueurs du système rénine-angiotensine, d’hypolipémiants, d’antiplaquettaires, etc.) ont eu un réel rôle préventif. En outre, il serait utile de préciser si l’objectif de réduire la pression artérielle en dessous de 130/80mmHg est efficace dans cette maladie et d’étudier d’autres objectifs thérapeutiques potentiels.
CONCEPTS CLÉS
1. La néphrosclérose est observée chez les patients atteints de maladie rénale chronique et d’hype rtension essentielle sans autre cause de maladie rénale.
2. La néphrosclérose est la deuxième cause la plus fréquente de maladie rénale chronique terminale et la première cause de consultations hospitalières en néphrologie dans notre pays. 3. La relation de cause à effet avec l’hypertension est encore un sujet de débat.
4. Chez les Caucasiens, la progression de l’insuffisance rénale est peu fréquente dans la plupart des cas.
5. Les facteurs à l’origine de la progression ne sont pas bien reconnus. Les facteurs habituellement mentionnés sont : la race noire, le degré d’insuffisance rénale au moment du diagnostic, la pression artérielle systolique, le degré de protéinurie et le degré de comorbidité cardiovasculaire associée.
6. Il n’existe aucune preuve qu’une pression artérielle cible de 300 mg/g). L’effet rénoprotecteur des agents hypolipidémiants et antiagrégants nécessite des recherches plus approfondies.
7. Une relation avec la maladie a été trouvée chez les Afro-Américains en raison de polymorphismes dans le gène MYH9. Aucune étude n’a été réalisée chez les Caucasiens.
8. Des études prospectives avec support histologique sont nécessaires pour reconnaître les marqueurs cliniques et génétiques qui conditionnent la progression chez les patients non afro-américains.
Tableau 1. Diagnostic de la néphrosclérose. Données cliniques suspectes