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Brown était un joueur de troisième base dans le baseball semi-pro en 1898 lorsque le lanceur de son équipe ne s’est pas présenté pour un match et Brown a été mis en place pour lancer. Les joueurs de la ligue ont rapidement remarqué la rotation et le mouvement créés par la prise inhabituelle de Brown. Fred Massey, petit-neveu de Brown, a déclaré : « Elle ne se contentait pas de se courber, elle se courbait et s’abaissait en même temps », a déclaré Massey. « Cela la rendait extrêmement difficile à frapper et si vous la frappiez, vous la frappiez dans le sol, sans pouvoir passer en dessous ». Après une spectaculaire carrière en ligue mineure débutant à Terre Haute de la Three-I League en 1901, Brown est arrivé assez tard dans les majors, à l’âge de 26 ans, en 1903, et a duré jusqu’en 1916, alors qu’il avait près de 40 ans.
La période la plus productive de Brown a été celle où il a joué pour les Chicago Cubs de 1904 à 1912. Au cours de cette période, il a gagné 20 matchs ou plus à six reprises et a participé à deux championnats de séries mondiales. Le manager des New York Giants, John McGraw, considérait son propre Christy Mathewson et Brown comme les deux meilleurs lanceurs de la National League. En fait, Brown a battu Mathewson en compétition aussi souvent que possible, notamment lors du dernier match de saison régulière de la saison 1908. En carrière, Brown a eu un avantage de 13-11 sur Mathewson, avec une décision nulle dans leurs 25 affrontements de lanceurs.
L’effort le plus important de Brown en un seul match a été le concours décisif pour le fanion entre les Cubs et les Giants de New York le 8 octobre 1908, à New York. Mathewson étant titulaire pour les Giants, Jack Pfiester, le titulaire des Cubs, connaît un début de match difficile et est rapidement remplacé par Brown, qui tient les Giants en échec jusqu’à la fin du match et permet aux Cubs de l’emporter 4-2, remportant ainsi le championnat. Les Cubs ont ensuite remporté leur deuxième championnat consécutif de la Série mondiale, leur dernier jusqu’en 2016, soit un intervalle de 108 ans.
À la fin de 1909, Brown faisait partie d’une équipe qui a joué quelques matchs à Cuba. Il avait prévu d’y passer l’hiver, mais il est rentré chez lui lorsqu’il a attrapé une maladie mystérieuse. Brown a vu une action limitée en 1912 et a été libéré par les Cubs en octobre, une semaine avant son 36e anniversaire. Peu après, il consulte un médecin pour une maladie mineure. En examinant le genou de Brown, le médecin lui conseille de se retirer du baseball car il risque de perdre l’usage de sa jambe. Cependant, Brown a continué à jouer, signant avec les Colonels de Louisville, qui l’ont échangé aux Reds de Cincinnati pour la saison 1913.
Après la saison 1913, Brown a sauté dans la Ligue fédérale, signant son contrat le même jour que Joe Tinker. Alors que Tinker est allé chez les Chicago Whales, Brown était le joueur-manager des St. Louis Terriers en 1914. Brown a été démis de ses fonctions de manager en août, puis a terminé la saison avec les Tip-Tops de Brooklyn, et on a dit qu’il allait prendre sa retraite en octobre 1914. Il est resté dans la ligue et a joué pour les Chicago Whales en 1915. Il est retourné chez les Cubs pour sa dernière saison en 1916. Brown et Mathewson ont conclu leurs carrières respectives en s’affrontant le 4 septembre 1916, lors du deuxième match d’un programme double de la Fête du travail. Le match est annoncé comme la dernière rencontre entre les deux vieux guerriers du baseball, et s’avérera être le dernier match de chacune de leurs carrières. Le score est élevé, les deux équipes combinant 33 coups sûrs. Mais avec les deux équipes bien en arrière dans la course au titre, les deux hommes ont lancé tout le match. Les Reds de Mathewson l’ont emporté 10-8 sur les Cubs de Brown, le rallye de la neuvième manche des Cubs n’ayant pas abouti.
Brown a terminé sa carrière en ligue majeure avec une fiche de 239-130, 1375 strikeouts et une ERA de 2,06, la troisième meilleure ERA de l’histoire du baseball majeur parmi les joueurs intronisés au Hall of Fame, après Ed Walsh et Addie Joss. Son ERA de 2,06 est le meilleur de l’histoire de la MLB pour un lanceur ayant remporté plus de 200 victoires. Brown était un switch-hitter, ce qui était et reste inhabituel pour un lanceur. Il était fier de sa frappe et avait une moyenne de frappe correcte pour un lanceur, compilant une moyenne de frappe de .206 en carrière (235 pour 1143) avec 93 courses, 2 home runs et 73 RBI.