EFFETS SECONDAIRES
MEXITIL (chlorhydrate de mexilétine, USP) produit couramment des réactions indésirables réversibles au niveau gastro-intestinal et du système nerveux mais est autrement bien toléré. MEXITIL (mexilétine hcl) a été évalué chez 483 patients dans des études contrôlées d’un mois et de trois mois et chez plus de 10 000 patients dans le cadre d’un vaste programme d’usage compassionnel. Les doses dans les études contrôlées étaient comprises entre 600 et 1200 mg/jour ; certains patients (8%) dans le programme d’usage compassionnel ont été traités avec des doses quotidiennes plus élevées (1600-3200 mg/jour). Dans les études contrôlées de trois mois comparant MEXITIL (mexilétine hcl) à la quinidine, au procaïnamide et au disopyramide, les effets indésirables les plus fréquents étaient les troubles gastro-intestinaux supérieurs (41%), les étourdissements (10,5%), les tremblements (12,6%) et les difficultés de coordination (10,2%). Une fréquence et une incidence similaires ont été observées dans l’essai contrôlé par placebo d’un mois. Bien que ces réactions n’étaient généralement pas graves, qu’elles étaient liées à la dose et réversibles par une réduction de la dose, par la prise du médicament avec des aliments ou un antiacide ou par l’arrêt du traitement, elles ont conduit à l’arrêt du traitement chez 40 % des patients dans les essais contrôlés. Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés dans l’essai contrôlé par placebo d’un mois.
Tableau 1 : Incidence comparative (%) des événements indésirables parmi les patients traités par la mexilétine et le placebo dans l’essai croisé en double aveugle de 4 semaines, Essai croisé en double aveugle
| Mexilétine N=53 |
Placebo N=49 |
|
| Cardiovasculaire | ||
| Palpitations | 7.5 | 10,2 |
| Douleurs thoraciques | 7,5 | 4,1 |
| Augmentation de l’arythmie ventriculaire /PVC’s | 1.9 | – |
| Digestif | ||
| Nausées/vomissements/brûlures | 39,6 | 6.1 |
| Système nerveux central | ||
| Vertiges/ | 26,4 | 14,3 |
| étourdissements | ||
| Tremblements | 13.2 | – |
| Nervosité | 11,3 | 6,1 |
| Difficultés de coordination | 9.4 | – |
| Changements dans les habitudes de sommeil | 7,5 | 16,3 |
| Paresthésies/Nombres | 3,8 | 2.0 |
| Faiblesse | 1,9 | 4,1 |
| Fatigue | 1,9 | 2,0 |
| Acouphènes | 1.9 | 4,1 |
| Confusion/Sensorium trouble | 1,9 | 2,0 |
| Autres | ||
| Maux de tête | 7.5 | 6,1 |
| Vision trouble/troubles visuels | 7,5 | 2,0 |
| Dyspnée/Respiratoire | 5.7 | 10,2 |
| Éruption cutanée | 3,8 | 2,0 |
| Œdème non spécifique | 3.8 | – |
Le tableau 2 présente les effets indésirables survenus chez un pour cent ou plus des patients dans les études contrôlées de trois mois.
Tableau 2 : Incidence comparative (%) des effets indésirables chez les patients traités par la mexilétine ou les médicaments témoins dans les essais en double aveugle de 12 semaines.aveugle de 12 semaines
| Mexilétine N = 430 |
Quinidine N = 262 |
Procaïnamide N = 78 |
|
| Cardiovasculaire | |||
| Palpitations | 4.3 | 4,6 | 1,3 |
| Douleur thoracique | 2.6 | 3,4 | 1,3 |
| Angine/douleur de type angine | 1.7 | 1,9 | 2,6 |
| Augmentation des arythmies ventriculaires/PVC’s | 1.0 | 2,7 | 2,6 |
| Digestif | |||
| Nausées/Vomissements/Brûlures d’oreilles | 39.3 | 21,4 | 33,3 |
| Diarrhée | 5,2 | 33,2 | 2.6 |
| Constipation | 4,0 | – | 6,4 |
| Modifications de l’appétit | 2,6 | 1.9 | – |
| Douleurs abdominales/crampes/inconfort | 1,2 | 1.5 | – |
| Système nerveux central | |||
| Vertiges/étourdissements | 18.9 | 14,1 | 14,1 |
| Tremblements | 13.2 | 2,3 | 3,8 |
| Difficultés de coordination | 9,7 | 1,1 | 1.3 |
| Changements dans les habitudes de sommeil | 7,1 | 2,7 | 11,5 |
| Faiblesse | 5,0 | 5,3 | 7.7 |
| Nervosité | 5.0 | 1.9 | 6.4 |
| Fatigue | 3.8 | 5.7 | 5.1 |
| Difficultés d’élocution | 2,6 | 0,4 | – |
| Confusion/Sensorium obscurci | 2.6 | – | 3.8 |
| Paresthésies/Nombre | 2.4 | 2.3 | 2.6 |
| Acouphènes | 2,4 | 1,5 | – |
| Dépression | 2,4 | 1,1 | 1.3 |
| Autre | |||
| Vision trouble/troubles visuels | 5,7 | 3,1 | 5,1 |
| Maux de tête | 5.7 | 6,9 | 7,7 |
| Eruption cutanée | 4,2 | 3,8 | 10,3 |
| Dyspnée/ Respiratoire | 3.3 | 3,1 | 5,1 |
| Bouche sèche | 2,8 | 1,9 | 5,1 |
| Arthralgie | 1.7 | 2,3 | 5,1 |
| Fièvre | 1,2 | 3,1 | 2,6 |
Moins de 1% : Syncope, œdème, bouffées de chaleur, hypertension, perte de mémoire à court terme, perte de conscience, autres changements psychologiques, diaphorèse, hésitation/rétention urinaire, malaise, impuissance/diminution de la libido, pharyngite, insuffisance cardiaque congestive.
Un groupe supplémentaire de plus de 10 000 patients a été traité dans le cadre d’un programme permettant l’administration de MEXITIL (chlorhydrate de mexilétine, USP) dans des circonstances d’usage compassionnel. Ces patients étaient gravement malades et la grande majorité d’entre eux suivaient une polychimiothérapie. Vingt-quatre pour cent des patients ont continué à participer au programme pendant un an ou plus. Des effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement sont survenus chez 15 % des patients (généralement des effets sur le système gastro-intestinal supérieur ou le système nerveux). En général, les effets indésirables les plus courants étaient similaires à ceux des essais contrôlés. Les effets indésirables moins fréquents pouvant être liés à l’utilisation de MEXITIL (mexilétine hcl) comprennent :
Système cardiovasculaire : Syncope et hypotension, chacun environ 6 sur 1000 ; bradycardie, environ 4 sur 1000 ; angine/douleur de type angine, environ 3 sur 1000 ; œdème, bloc auriculo-ventriculaire/perturbations de la conduction et bouffées de chaleur, chacun environ 2 sur 1000 ; arythmies auriculaires, hypertension et choc cardiogénique, chacun environ 1 sur 1000.
Système nerveux central : Perte de mémoire à court terme, environ 9 patients sur 1000 ; hallucinations et autres changements psychologiques, chacun environ 3 sur 1000 ; psychose et convulsions/crises, chacun environ 2 sur 1000 ; perte de conscience, environ 6 sur 10 000.
Digestif : Dysphagie, environ 2 sur 1000 ; ulcère gastro-duodénal, environ 8 sur 10 000 ; saignement gastro-intestinal supérieur, environ 7 sur 10 000 ; ulcération œsophagienne, environ 1 sur 10 000. Rares cas d’hépatite sévère/nécrose hépatique aiguë.
Peau : De rares cas de dermatite exfoliative et de syndrome de Stevens-Johnson lors du traitement par MEXITIL (chlorhydrate de mexilétine, USP) ont été rapportés.
Laboratoires:Anomalies des tests de la fonction hépatique, environ 5 patients sur 1000 ; ANA positif et thrombocytopénie, chacun environ 2 sur 1000 ; leucopénie (y compris neutropénie et agranulocytose), environ 1 sur 1000 ; myélofibrose, environ 2 patients sur 10 000.
Autres : Diaphorèse, environ 6 sur 1000 ; altération du goût, environ 5 sur 1000 ; modifications salivaires, perte de cheveux et impuissance/diminution de la libido, chacun environ 4 sur 1000 ; malaise, environ 3 sur 1000 ; hésitation/rétention urinaire, chacun environ 2 sur 1000 ; hoquet, peau sèche, modifications laryngées et pharyngées et modifications des muqueuses buccales, chacun environ 1 sur 1000 ; syndrome du LED, environ 4 sur 10 000.
Hématologie
Des dyscrasies sanguines n’ont pas été observées dans les essais contrôlés mais sont survenues chez 10 867 patients traités par la mexilétine dans le cadre du programme d’utilisation compassionnelle (voir PRÉCAUTIONS).
Une myélofibrose a été rapportée chez deux patients dans le cadre du programme d’usage compassionnel : l’un d’entre eux recevait un traitement à long terme par thiotépa et l’autre présentait des anomalies myéloïdes avant le traitement.
Dans le cadre de l’expérience post-commercialisation, il y a eu des rapports isolés et spontanés de changements pulmonaires, y compris une infiltration pulmonaire et une fibrose pulmonaire, pendant le traitement par MEXITIL (mexilétine hcl) avec ou sans d’autres médicaments ou maladies connus pour produire une toxicité pulmonaire. La relation de cause à effet avec le traitement par MEXITIL (mexilétine hcl) n’a pas été établie. En outre, des rapports isolés ont fait état de somnolence, de nystagmus, d’ataxie, de dyspepsie, de réaction d’hypersensibilité et d’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive chez des patients dont la fonction ventriculaire était déjà compromise. De rares rapports de pancréatite ont été associés au traitement par MEXITIL (mexilétine hcl).
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